很榮幸有機(jī)會(huì)拜訪了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的國(guó)內(nèi)絕對(duì)大佬，對(duì)于既往各項(xiàng)研究都摒除在外的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療現(xiàn)狀和未來(lái)免疫治療的切入點(diǎn)，還處于一頭霧水的階段，以Lancet oncol期刊上的最新一篇文獻(xiàn)為契機(jī)，慢慢儲(chǔ)備該疾病相關(guān)知識(shí)。

盡管系統(tǒng)化療和分子靶向治療取得了進(jìn)展，但局部治療，包括手術(shù)切除和局部消融治療，是唯一可以延長(zhǎng)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存期的治療方法。因此，對(duì)于初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，如何通過(guò)最佳的生物靶向治療和全身系統(tǒng)化療以便隨后進(jìn)行手術(shù)切除進(jìn)而提高患者的長(zhǎng)期生存期，將是重要的研究方向。然而，這種復(fù)雜疾病的多樣性，包括分子和遺傳改變以及原發(fā)腫瘤的胚胎學(xué)起源，試驗(yàn)的數(shù)量較少，且缺乏對(duì)手術(shù)切除或不可切除的普遍定義，這使得在最佳治療方法上達(dá)成共識(shí)變得復(fù)雜。

Lancet oncology上刊發(fā)的由荷蘭結(jié)直腸癌研究組Marinde J G Bond及其同事主導(dǎo)的隨機(jī)對(duì)照III期CAIRO5研究報(bào)告，納入了初始無(wú)法手術(shù)切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過(guò)肝臟專(zhuān)家組的核實(shí)確認(rèn)，前瞻性地將右側(cè)或RAS或BRAFV600E突變或兩者兼有的腫瘤患者，以及左側(cè)且RAS和BRAFV600E野生型腫瘤患者進(jìn)行了FOLFOXIRI（亞葉酸、氟尿嘧啶、奧沙利鉑和依托泊甙）加貝伐珠單抗與FOLFOX（亞葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑）加貝伐珠單抗或FOLFIRI（亞葉酸、氟尿嘧啶和依托泊甙）加貝伐珠單抗進(jìn)行比較，另一組患者則接受FOLFOX 或FOLFIRI加帕尼單抗與FOLFOXIRI加貝伐珠單抗進(jìn)行對(duì)照。

在右側(cè)或RAS或BRAFV600E突變或兩者兼有的腫瘤患者中，F(xiàn)OLFOXIRI加貝伐珠單抗與FOLFOX或FOLFIRI加貝伐珠單抗相比，無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)（mPFS 9.0個(gè)月[95% CI 7.7-10.5]與10.6個(gè)月[9.9-12.1]；風(fēng)險(xiǎn)比[HR]為0.76 [95% CI 0.60-0.98]；p=0.032），客觀緩解率高（33%vs 54%），完全局部治療率（complete local treatment rate ）也高（37%vs 51%；p=0.013）。

既往對(duì)潛在或初始無(wú)法手術(shù)切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者比較三聯(lián)藥物療法與雙聯(lián)藥物療法的研究，包括METHEP2和OLIVIA3試驗(yàn)，顯示出三聯(lián)化療聯(lián)合或不聯(lián)合生物治療的優(yōu)越性；然而，這些試驗(yàn)患者異質(zhì)性較大。此外，在結(jié)直腸癌治療中如今占據(jù)重要地位的腫瘤突變狀態(tài)和胚胎學(xué)起源并未被考慮。從這些角度來(lái)看，CAIRO5試驗(yàn)的結(jié)果至關(guān)重要，并揭示FOLFOXIRI加貝伐珠單抗可能成為右側(cè)及RAS或BRAFV600E突變或兩者兼有的腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案。

然而，在患有左側(cè)RAS和BRAFV600E野生型腫瘤的患者中，F(xiàn)OLFOX或FOLFIRI加貝伐單抗與FOLFOX和FOLFIRI加帕尼單抗之間的中位無(wú)進(jìn)展生存率沒(méi)有差異（10.8個(gè)月[95%CI 9.9-12.6]vs 10.4個(gè)月[95%CI 9.8-13.0]；HR 1.11[95%CI 0.84-1.48]；p=0.46）。與FOLFOX或FOLFIRI-貝伐單抗（53%；p＜0.0001）相比，F(xiàn)OLFOX和FOLFIRI加帕尼妥單抗與增加的客觀有效率（80%）顯著相關(guān)，但局部治療率相似，3級(jí)或更嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率更高。鑒于局部治療仍然是唯一有可能延長(zhǎng)生存期的治療形式，必須注意的是，更好的客觀反應(yīng)并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為更好的轉(zhuǎn)化率。一般來(lái)說(shuō)，客觀反應(yīng)率與切除率有很大關(guān)系。

然而，在左側(cè)及RAS和BRAFV600E野生型腫瘤患者中，F(xiàn)OLFOX或FOLFIRI加貝伐珠單抗與FOLFOX或FOLFIRI加帕尼單抗在mPFS沒(méi)有差異（分別為10.8個(gè)月[95% CI 9.9-12.6]與10.4個(gè)月[95% CI 9.8-13.0]；風(fēng)險(xiǎn)比1.11 [95% CI 0.84-1.48]；p=0.46）。相比FOLFOX或FOLFIRI加貝伐珠單抗，F(xiàn)OLFOX或FOLFIRI加帕尼單抗明顯增加了客觀緩解率（80%對(duì)53%；p<0.0001），鑒于局部治療仍然是唯一有可能延長(zhǎng)生存期的治療形式，必須注意的是，更好的客觀反應(yīng)并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為更好的轉(zhuǎn)化率。一般來(lái)說(shuō)，客觀反應(yīng)率與切除率有很大關(guān)系。

PARADIGM 3期試驗(yàn)比較了FOLFOX加帕尼單抗與FOLFOX加貝伐珠單抗治療RAS野生型和左側(cè)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，結(jié)果表明，與貝伐珠單抗相比，添加帕尼單抗具有更好的反應(yīng)率、治愈性切除率和總生存率。盡管CAIRO5試驗(yàn)中觀察到的不相容性的原因尚不確定，但一種可能性是獨(dú)特的研究人群；大約80%的隊(duì)列患者患有潛在的可切除疾病，這種疾病在技術(shù)上可以切除但系統(tǒng)治療更傾向于采用保留實(shí)質(zhì)的方法，或者在技術(shù)上不可切除。因此，在CAIRO5試驗(yàn)中，應(yīng)明確永久性或技術(shù)上不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的客觀反應(yīng)與切除率之間的關(guān)系。

在關(guān)于初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)化治療的研究中，由于缺乏公認(rèn)的可切除性或不可切除性的定義，在整個(gè)化療過(guò)程中對(duì)可切除性和不可切除性的評(píng)估總是有爭(zhēng)議的。在CAIRO5試驗(yàn)中，由外科醫(yī)生和放射科醫(yī)生組成的肝臟專(zhuān)家小組嚴(yán)格定義了可切除性標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)小組多數(shù)投票，在基線時(shí)和此后每2個(gè)月根據(jù)預(yù)定義標(biāo)準(zhǔn)對(duì)可接受手術(shù)切除性進(jìn)行評(píng)估。此外，如果專(zhuān)家組判斷腫瘤可以切除，則提供詳細(xì)的局部治療計(jì)劃。這種對(duì)可切除性或不可切除性的嚴(yán)格評(píng)估使研究人群是同質(zhì)的，并且本研究中獲得的數(shù)據(jù)具有更高的質(zhì)量。然而，當(dāng)將這項(xiàng)研究的結(jié)果直接應(yīng)用于臨床實(shí)踐時(shí)，需要謹(jǐn)慎。

潛在可切除的定義在CAIRO5試驗(yàn)中被大部分病例定義為模糊不清。在評(píng)估技術(shù)上可切除但可能選擇系統(tǒng)化療的情況下，總是可能存在困難。實(shí)際上，評(píng)估可切除性時(shí)，在約一半的患者中觀察到專(zhuān)家小組外科醫(yī)生之間存在相當(dāng)大的變異性。在目前階段，毫無(wú)疑問(wèn)，這個(gè)中央專(zhuān)家小組是評(píng)估可切除性的最佳方法。然而，為了解決這些重要問(wèn)題，對(duì)于最初無(wú)法切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移的治療策略的制定，有必要制定關(guān)于可切除性和不可切除性的共識(shí)指南。

最后，在旨在開(kāi)發(fā)新治療策略的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，總體生存率和生活質(zhì)量應(yīng)該是晚期癌癥患者的默認(rèn)終點(diǎn)。因此，作為CAIRO5試驗(yàn)終點(diǎn)的總生存率結(jié)果將為建立最初不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新治療策略提供更多證據(jù)和依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

Imai K, Baba H. Initially unresectable colorectal liver metastases: the best therapeutic regimens. Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):711-713. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00271-1IF: 51.1?Q1?IF: 51.1?Q1?. Epub 2023 Jun 14. PMID: 37329890IF: 51.1?Q1?.