01

行業(yè)概述

1、創(chuàng)新藥發(fā)展歷程

技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動藥物形式向前發(fā)展。

早在19世紀，人們就已經(jīng)開始從動植物中分離天然產(chǎn)物用于治療部分疾病，隨著藥物作用機制的明晰和藥物設(shè)計理念的進步進一步指導著藥物開發(fā)的方向，促進了包括氯丙嗪（1951）、布地奈德（1981）、文拉法辛（1993，惠氏）以及阿托伐他?。?996，輝瑞）等藥物的上市。

1980年代，基因重組技術(shù)的應(yīng)用催生了重組基因藥物，進而誕生了胰島素、EPO、TPO等重組基因藥物。

1990-2000年，基于癌癥驅(qū)動基因開發(fā)出小分子靶向藥和大分子靶向藥。

2010-2020年，基于PD-1的成功上市，進入免疫治療時代。

2017年至今，基因療法開始崛起。

（1）1980年代：重組基因藥物崛起

Boyer和Cohen于1973年首次在實驗室實現(xiàn)基因重組技術(shù)，但該技術(shù)自誕生以來就被認為存在潛在的致癌風險，同時臨床研究也因其不確定性而一再耽擱。隨著技術(shù)的不斷深入研究以及臨床推進，終于于1982年迎來首個重組基因藥物——人重組胰島素優(yōu)泌林的商業(yè)化，由此進入重組基因藥物時代。

隨著E.Coli錯位修飾表達、印跡雜交、PCR和Northern DNA定位技術(shù)的發(fā)展，首個基因重組生長激素、基因重組干擾素相繼問世。相較于傳統(tǒng)小分子藥物，重組基因藥物具有療效更顯著、毒性更低、副作用更小等明確優(yōu)勢，并于90年代至21世紀初迎來黃金發(fā)展期。

（2）2000年：靶向藥物引領(lǐng)治療新時代

隨著腫瘤學說、免疫學說、人類基因組探究、單克隆抗體和抗原的技術(shù)發(fā)展及積累，靶向藥物由于可以以干擾癌變或腫瘤細胞生長所需的特定分子的方式來抑制腫瘤發(fā)展，減少對正常細胞的影響，于二十一世紀初迎來爆發(fā)式增長，將疾病治療推進生物分子水平的新時代。

靶向藥物目前分布于腫瘤、自身免疫及炎癥和心血管疾病等領(lǐng)域。隨著技術(shù)水平的進步，藥物形式也由最初的單克隆抗體和小分子抑制劑發(fā)展到ADC、CAR-T和多抗等類型。

（3）2011年：ADC進入規(guī)模商業(yè)化

ADC概念首次提出于1967年，是指將高選擇性的抗體(Antibody)和強力細胞毒藥物（Payload）通過連接子（linker）共價偶聯(lián)的新型生物藥物。ADC結(jié)合了單抗對腫瘤細胞的靶向性和細胞毒藥物的強大腫瘤殺傷能力，同時克服了單抗的細胞毒性弱以及強效細胞毒藥物系統(tǒng)毒性大的問題，具有巨大治療優(yōu)勢。

首款ADC藥物Mylotarg于2000年獲批，然而因副作用較大等問題已于2010年退市，這期間再無ADC新藥獲批。近年來隨著諸多企業(yè)在小分子毒素、連接方式、連接子以及抗體等領(lǐng)域的積累，ADC藥物迎來快速發(fā)展。2011年起ADC新藥接連獲批，近年來ADC正式進入爆發(fā)期，2019年獲批的Enhertu銷售額將隨適應(yīng)癥拓寬而高歌猛進，有望成為超級重磅品種。2023H1全球ADC新藥市場規(guī)模達50億美元，預計全年將首次突破百億美元。2030年，全球ADC市場規(guī)模有望達647億美元，中國ADC藥物市場有望達到662億元。從國內(nèi)ADC領(lǐng)先企業(yè)來看，邁威生物Nectin-4ADC，百奧泰FRαADC，科倫博泰Trop-2ADC，榮昌生物RC48，恒瑞醫(yī)藥HER-2/HER-3/Trop-2ADC值得重點關(guān)注。

（4）2015年：抗體藥進入雙抗時代

六十余年的技術(shù)發(fā)展和新概念變革，雙抗在單抗既有基礎(chǔ)上進入快速發(fā)展時代。雙抗概念首次提出于1960年，至今經(jīng)歷了技術(shù)研究、商業(yè)探索和規(guī)模商業(yè)化三個階段。在過去的半個多世紀中，研究人員解決了免疫原性、蛋白表達水平、CMC、藥代藥動、生物學機理等眾多難題，最終迎來了雙抗藥物的商業(yè)化，雙抗藥物的研發(fā)進入快速發(fā)展期。

在雙抗藥物開發(fā)過程中，羅氏、雅培、安進、藥明生物等公司為攻克雙抗藥物的重鏈異源雙聚體和輕鏈錯配問題等技術(shù)難題，開發(fā)了一系列突破性的技術(shù)平臺，從生物功能相關(guān)指標（如有效性、安全性、PK/PD和免疫原性）、可開發(fā)性指標（如表達水平、可溶性、穩(wěn)定性、粘度等）到商業(yè)化生產(chǎn)等維度具有不同的優(yōu)勢。

（5）2016年：核酸藥物步入發(fā)展快車道

核酸藥物可以選擇性地對不可成藥的人類和病毒基因組進行藥物治療，以抑制基因表達、改變mRNA剪接、靶向參與轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控的非編碼RNA、上調(diào)目標基因以及編輯基因組等。為治療遺傳疾病、罕見病、腫瘤以及慢性病等提供了一種全新的方法，有望成為繼小分子化藥以及抗體藥物后的第三大類藥物。

核酸藥物的發(fā)展曾因穩(wěn)定性、安全性等問題一度被各大藥廠停止開發(fā)。近年來隨著化學修飾、靶向肝技術(shù)平臺的突破帶來諸多新藥的獲批，疊加新冠疫情中兩款mRNA疫苗獲緊急使用授權(quán)被證明的安全性及有效性，行業(yè)關(guān)注度逐漸提高，發(fā)展開始加速。

（6）2017年：基因細胞治療浪潮掀起

1972年，F(xiàn)riedmann和Robin在《科學》雜志上發(fā)表了“Gene Therapy for Human Genetic Disease”的文章，首次提出基因治療的概念。1990年，進行了全球首次人體基因治療的臨床試驗。經(jīng)過近半世紀的發(fā)展，基因細胞治療進入快速發(fā)展時期。

基因細胞治療已在遺傳病及惡性腫瘤等領(lǐng)域取得重大成果，CGT的獨特優(yōu)勢有望從根源上治愈這類疾病。藥明巨諾、復星凱特，PassageBio等公司對CGT技術(shù)包括載體遞送技術(shù)、基因編輯技術(shù)、CAR-T細胞技術(shù)等的不斷迭代創(chuàng)新也助力行業(yè)快速發(fā)展。

國內(nèi)在研新藥中新興療法穩(wěn)步增長。回顧過去十年中國首次IND新藥類型分布，小分子/抗體藥仍舊占據(jù)主流，22年所有IND新藥中占比達72.1%，但同時，細胞療法自17年以來發(fā)展較快，近10年共有138款申報IND，22年同比增長55%。基因療法近10年共21款申報臨床，22年達到13款。

2、創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈

從創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈來看上游為原材料供應(yīng)商，中游為創(chuàng)新藥研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)，下游為醫(yī)療機構(gòu)、藥店。

我國藥企大部分以研發(fā)仿制藥為主，創(chuàng)新藥研發(fā)能力較之國外還相對薄弱。從數(shù)量上來說，在美國獲批的國內(nèi)企業(yè)創(chuàng)新藥數(shù)量較少?？紤]到創(chuàng)新藥研發(fā)能力與資金投入呈正相關(guān)，因此可以通過研發(fā)資金投入及研發(fā)人員數(shù)目來對企業(yè)創(chuàng)新情況進行追蹤。

3、創(chuàng)新藥生態(tài)

（1）中國制藥創(chuàng)新生態(tài)金字塔猜想

行業(yè)出清加速構(gòu)建中國制藥創(chuàng)新生態(tài)金字塔。合理健康的創(chuàng)新藥生態(tài)圈，應(yīng)該是制藥企業(yè)（BigPharma）、生物制藥企業(yè)（BioPharma）、創(chuàng)新藥企（Biotech）、科學家及臨床專家、CXO共存的生態(tài)圈，合理分工，提升效率。

自上世紀80年代以來，Biotech數(shù)量增長迅速，對研發(fā)管線的貢獻逐年增加， 以EBP（新興生物制藥公司）起始的新藥從研發(fā)到上市的數(shù)量越來越多。但能成長為Big Pharma的藥企卻并不算多，Biotech的成長不僅需要有相應(yīng)的 “重磅產(chǎn)品”，還需要建立自己的藥企體系，積極進行合作并購，并始終保持對戰(zhàn)略方向的敏感度。

（2）創(chuàng)新藥企長期成功的要素

創(chuàng)新藥企長期成功的要素是前端研發(fā)、臨床能力、商業(yè)化能力和國際化：

前端研發(fā)，除了戰(zhàn)略水平，更注重轉(zhuǎn)化醫(yī)學和全球水平的創(chuàng)新能力。

臨床能力又可以分為臨床方案設(shè)計、臨床資源和運營能力，新增全球臨床能力。

商業(yè)化能力又可以細分為中央及區(qū)域市場準入能力、市場及醫(yī)學、渠道和銷售團隊，依然是重要的環(huán)節(jié)。對合規(guī)化及專業(yè)性提出了更高要求。在融資收緊的背景下，費用控制和盈利能力的要求進一步被強調(diào)。

國際化則需要有值得國際化的品種（潛在全球BIC/FIC），國際化的臨床（管理）團隊和商業(yè)團隊。

02

創(chuàng)新藥商業(yè)化驅(qū)動因素

1、需求端：中國人口老齡化加劇帶動醫(yī)藥市場增長

中國正加速步入老齡化社會：作為人口大國中國正以前所未有的速度老齡化。2022年中國65歲及以上人群占總?cè)丝诒壤?4.9%，2035年左右，60歲及以上老年人口將突破4億，在總?cè)丝谥械恼急葘⒊^30%，進入重度老齡化階段。根據(jù)Binbin Su PhD等預計到2050年，這一數(shù)字將增至三分之一，占世界老年人口的25%。

中國老齡化將帶來慢性病需求增加：研究表明老年與大多數(shù)慢性病呈正相關(guān)，超過80%的老年人（≥60歲）至少患有一種慢性病，包括關(guān)節(jié)炎、高血壓、心血管疾病、白內(nèi)障、糖尿病、生殖疾病和癌癥等。IQVIA數(shù)據(jù)顯示中國藥品支出從2013年的930億美元上漲到2022年的1660億美元。未來5年，受創(chuàng)新藥上市數(shù)量和用量增加驅(qū)動，中國藥品支出將以3.1%的CAGR增長，預計到2027年將達到1940億美元。

2、供給端：聚焦臨床差異化價值，行業(yè)進入高質(zhì)量發(fā)展

2015年，以《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》出臺為代表的中國藥審改革啟動。2017年接軌ICH標準，2019年正式頒布《藥品管理法》，2020年正式頒布新版《藥品注冊管理辦法》，提出從監(jiān)管新理念、新方法和新標準上為我國審批制度逐步與國際接軌。2015-2020年我國藥物臨床試驗迅速發(fā)展的同時存在也臨床試驗同質(zhì)化、獲批后的實施效率不高、兒科藥物臨床試驗占比較低、臨床試驗地域分布不均勻等挑戰(zhàn)。

2021年以來CDE頒布了多項重要指導原則，對創(chuàng)新藥提出了更高的研發(fā)要求，聚焦臨床差異化價值。隨著對照標準升級，“附條件通道”收窄等相關(guān)意見出臺，審評趨向精細化，Me-too產(chǎn)品扎堆，同質(zhì)化問題嚴重的現(xiàn)象正在逐步改善，2022年在疫情及審評趨嚴的環(huán)境下，CDE批準上市的NDA創(chuàng)新藥數(shù)量較2021年有所下降，創(chuàng)新藥行業(yè)進入高質(zhì)量發(fā)展。

3、支付端：醫(yī)保降幅規(guī)則趨于溫和,商業(yè)保險激發(fā)創(chuàng)新活力

要支付手段醫(yī)保降幅規(guī)則趨于溫和：社會化醫(yī)保是中國絕對主要的支付端。國家醫(yī)保目錄已經(jīng)歷5次重要調(diào)整，從2017年開始，醫(yī)保談判成為目錄調(diào)整的重要方式，2020年起動態(tài)調(diào)整機制開始實施。2023年7月4日，國家醫(yī)療保障局研究起草了《談判藥品續(xù)約規(guī)則（2023年版征求意見稿）》《非獨家藥品競價規(guī)則（征求意見稿）》。本次公布的規(guī)則中更新和新增數(shù)項新規(guī)定。根據(jù)新公布的談判續(xù)約規(guī)則，藥品降幅有望更加合理溫和。同時2025年后支付節(jié)點金額上調(diào)，最高上調(diào)至60億，創(chuàng)新藥領(lǐng)域有望誕生百億大藥。

DRG除外支付政策激發(fā)創(chuàng)新活力：2022年7月12日，北京醫(yī)保局印發(fā)《CHS-DRG付費新藥新技術(shù)除外支付管理辦法》，并隨后開展DRG新藥新技術(shù)的除外支付申報工作，允許部分創(chuàng)新藥、創(chuàng)新醫(yī)療器械、創(chuàng)新醫(yī)療服務(wù)項目納入CHS-DRG付費除外支付管理。這是第一個明確規(guī)定CHS-DRG除外支付的地方制度，對于整個市場信心的提振、鼓勵創(chuàng)新具有重要作用。

創(chuàng)新藥支付“新錢包”——商業(yè)保險：2020年2月，中共中央國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于深化醫(yī)療保障制度改革的意見》，明確提出到2030年，全面建成以基本醫(yī)療保險為主體，醫(yī)療救助為托底，補充醫(yī)療保險、商業(yè)健康保險、慈善捐贈、醫(yī)療互助共同發(fā)展的醫(yī)療保障制度體系，滿足人民多樣化的健康需求。城市惠民保在2018—2019年后經(jīng)歷了大幅增長，2021年參保規(guī)模達到1.1億人次、年化保費達120億元。2020年中國銀保監(jiān)會等13部門制定的《關(guān)于促進社會服務(wù)領(lǐng)域商業(yè)保險發(fā)展的意見》提出，力爭到2025年，商業(yè)健康保險市場規(guī)模超過2萬億元。

4、商業(yè)化：反腐凈化行業(yè)，利好真創(chuàng)新

中國創(chuàng)新藥大面積的走過研發(fā)周期，行業(yè)即將進入商業(yè)化新周期。2023年是中國醫(yī)藥領(lǐng)域刮起了一場“反腐風暴”的一年。國家衛(wèi)健委聯(lián)合十個部門開展了全國范圍內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)貪腐問題的集中整治，為期一年。健全規(guī)章制度、完善治理機制、規(guī)范行業(yè)監(jiān)管，注重加強長效機制建設(shè)，實現(xiàn)醫(yī)藥領(lǐng)域腐敗問題治理系統(tǒng)化、規(guī)范化、常態(tài)化。醫(yī)療反腐大背景下，未來有價值的學術(shù)，有質(zhì)量的科普，有效果的患者關(guān)愛，將會成為未來市場推廣的主流，利好真正有創(chuàng)新實力的藥企。

03

創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域

目前創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域從重腫瘤到百花齊放。

1、腫瘤：亦在資本市場獲得顯著收益

腫瘤領(lǐng)域一直是新藥研發(fā)重點，近十年來在研產(chǎn)品在所有疾病類型臨床管線中始終占比最高。2022年全球范圍內(nèi)處于不同階段的臨床在研產(chǎn)品共6147款，相比過去兩年僅增長2%左右，但相比2017年增長47%。其中，腫瘤在研產(chǎn)品管線達2331種，占比38%，過去五年的CAGR達10.5%。過去兩年放緩的增長速度主要是由于全球范圍的疫情對研發(fā)帶來的影響。

腫瘤領(lǐng)域中，罕見腫瘤藥物的綜合成功率約16%，是常見癌癥10倍以上。但是自2020年開始，罕見腫瘤領(lǐng)域在研產(chǎn)品數(shù)量開始緩慢下降，制藥企業(yè)對常見腫瘤投入開始增加，2022年常見腫瘤在研產(chǎn)品管線同比增加約7%，占全部腫瘤在研產(chǎn)品的比例由2017年的54%增長至71%。常見腫瘤中，靶向小分子和生物療法的在研管線持續(xù)增加，企業(yè)趨向于采用更成熟的技術(shù)平臺。而罕見腫瘤中，以細胞基因治療為代表的新一代生物療法可以達到接近25%的占比。

目前國內(nèi)部分企業(yè)已在腫瘤免疫新靶點領(lǐng)域的部分靶點臨床開發(fā)上處于全球前列，恒瑞，信達，君實，百濟PD-1抑制劑均獲批并積極布局出海，2023年國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)，如百濟神州、信達生物等有望披露TIGIT、LAG-3等多個靶點的數(shù)據(jù)。

2、減重：多靶點、口服小分子、更長效GLP-1藥物值得關(guān)注

國內(nèi)肥胖患者人數(shù)眾多，減重市場需求龐大。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，我國肥胖人數(shù)從2014年的1.62億人增至2018年的2.0億人，并預計將在2025年達到2.72億人，2030年達到3.29億人。參考海外司美格魯肽、替爾泊肽放量趨勢，預計國內(nèi)減重藥在上市后也將迎來高速放量。當前GLP-1單靶點減重藥市場已相對成熟，未來雙靶點/三靶點GLP1藥物、小分子口服GLP-1藥物、更長效（例如月制劑）GLP-1藥物的開發(fā)值得關(guān)注。

目前國內(nèi)已有多家企業(yè)布局GLP-1藥物，其當前核心布局市場為減重市場，已經(jīng)有二十余家企業(yè)的GLP-1藥物進入減重適應(yīng)癥臨床開發(fā)階段，此外還有多款藥物處在臨床前階段。其中，華東醫(yī)藥的利拉魯肽仿制藥、仁會生物的貝那魯肽的減重適應(yīng)癥已獲批上市；禮來的替爾泊肽、諾和諾德的司美格魯肽的減重適應(yīng)癥已經(jīng)進入NDA階段，考慮到這兩款藥物的療效均已得到充分肯定，將有望進一步打開國內(nèi)減重市場。此外，信達生物的IBI362、先為達生物的XW003注射液、禮來的Orforglipron膠囊、諾和諾德的CagriSema已經(jīng)進入3期臨床。

GLP1不止用于減肥，并發(fā)癥領(lǐng)域積極布局。探索心衰/心血管風險、慢性腎病、NASH、阿爾茲海默癥、睡眠呼吸暫停綜合征等肥胖相關(guān)的并發(fā)適應(yīng)癥。

3、阿爾茲海默癥：嚴重未被滿足的臨床需求，Aβ單抗等創(chuàng)新藥值得關(guān)注

阿爾茲海默癥治療屬于嚴重未被滿足的臨床需求，龐大的患者急需創(chuàng)新療法。根據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，2020年中國共有1250萬AD患者，隨著中國人口老齡化程度不斷加深，中國AD患者人數(shù)正在逐漸增加，預計到2025年，將有1550萬AD患者，2025-2030年進展趨勢加速，AD患者將進一步增至1950萬人。在當前患者治療臨床需求嚴重未被滿足的背景下，能夠認為以Aβ單抗等為首的阿爾茲海默癥創(chuàng)新藥的開發(fā)值得關(guān)注。

由于市場門檻高，中國AD新藥研發(fā)市場參與者較少，且大多數(shù)處于臨床早期階段。目前Lecanemab、Aducanumab兩款新藥點燃賽道。禮來再次遞交Donanemab上市申請有望獲批。目前在研的主要有恒瑞醫(yī)藥的Aβ單抗SHR-1707，通化金馬的琥珀八氫氨吖啶片、康弘藥業(yè)的五加益智顆粒、先聲藥業(yè)的SIM0408/PQ912片、潤佳醫(yī)藥的小分子化藥RP-902等等。

GLP-1強勢入局AD領(lǐng)域：司美格魯肽真實世界研究支持GLP-1治療后癡呆癥風險降低。3項大型心血管結(jié)局試驗（LEADER，SUSTAIN6和PIONEER6）顯示癡呆的發(fā)生率在統(tǒng)計學上顯著降低了53%。司美格魯肽目前已處于臨床III期階段，預計招募約3700位患者，初步試驗結(jié)果預計2025年9月產(chǎn)生。

4、自身免疫：需求空間巨大，已有突破，國內(nèi)爭相布局

自身免疫性疾病治療未被滿足需求巨大：全球已知的自身免疫病超過100種，已上市的大品種覆蓋的適應(yīng)癥不超過30個。機制復雜，藥物靶點眾多，根據(jù)弗若斯特沙利文報告預測藥物市場估計在2030年將達到1760億美元，僅次于腫瘤。

國外大藥企布局自免領(lǐng)域：艾伯維自免收入第一（阿達木單抗，瑞莎珠單抗，烏帕替尼）；默沙東108億美元收購Prometheus Biosciences；安進278億美元收購Horizon Therapeutics；輝瑞67億美元收購Arena；吉利德4.05億美元收購MiroBio，諾華35億美元收購Chinook Therapeutics；各大藥企進軍自免領(lǐng)域。

自免藥物，一藥多適應(yīng)癥，容易出大單品：Argenx為例，efgartigimod目前有13個適應(yīng)癥在研。

國內(nèi)自免市場火熱：榮昌生物靶向BlyS/APRIL融合蛋白泰它西普SLE獲批進醫(yī)保；再鼎醫(yī)藥引進efgartigimod，今年6月gMG適應(yīng)癥國內(nèi)獲批；康方生物在IL-12/23（AK101）在銀屑病適應(yīng)證已經(jīng)遞交了NDA；恒瑞醫(yī)藥JAK1艾瑪昔替尼NMPA受理。

目前自免藥物向著新適應(yīng)癥拓展：包括斑禿、慢性尋麻疹、呼吸系統(tǒng)（哮喘+COPD）、白癜風、SLE、干燥綜合征等。

5、NASH：屬于未滿足臨床需求，暫無獲批治療藥物

NASH（非酒精性脂肪性肝炎）是當今醫(yī)療保健領(lǐng)域最緊迫的未滿足需求之一，患者群體龐大，但FDA、EMA、NMPA尚無已批準藥物。目前全球有上百種NASH藥物在研，靶向近20種靶點，其中較熱門的靶點有PPAR、THR-β、GLP-1、FXR、FGF21等。

目前國內(nèi)有20余個NASH藥物在研，大多處于1期臨床階段，進度較快的有靶向PPAR的正大天晴的Lanifibranor（3期）、靶向THR-β的歌禮制藥ASC41（2b期）和拓臻生物TERN501（2期）、靶向PPAR的微芯生物西格列他鈉（2期）、靶向FXR的拓臻生物TERN-101（2期）和東陽光藥業(yè)HEC-96719（2期）、靶向FASN的歌禮制藥ASC40（2b期）、靶向PDE的眾生藥業(yè)ZSP-1601（2b期）以及多靶點的君圣泰生物HTD-1801（2期）。

6、乙肝：以臨床治愈為目標的多個在研藥物開發(fā)中

乙肝治療市場空間廣闊，臨床治愈已成為當前乙肝治療的主要目標?！堵砸倚透窝追乐沃改稀罚?015年版）指出我國現(xiàn)有慢性乙肝感染者約9300萬人，其中慢性乙肝患者約2000萬例。目前多個乙肝治療指南將乙肝臨床治愈（功能性治愈）設(shè)置為乙肝治療的主要目標，未來針對乙肝功能性治愈的治療藥物值得關(guān)注。

目前國內(nèi)有多個乙肝藥物在研，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看有幾率實現(xiàn)臨床治愈的主要有聚乙二醇干擾素、siRNA、ASO等療法，上述藥物或者藥物的組合療法有望在未來實現(xiàn)較大比例乙肝臨床治愈。

04

中國創(chuàng)新藥進展

1、國內(nèi)藥企：藥審改革和集采后，研發(fā)投入持續(xù)加大

從15-18年開始，國內(nèi)企業(yè)研發(fā)投入持續(xù)加大，研發(fā)續(xù)航能力提升。

Bigpharma研發(fā)投入持續(xù)加大，百濟神州2022年研發(fā)投入超過百億。百濟神州作為國際接軌的研發(fā)型藥企，研發(fā)投入一路攀升，研發(fā)費用從2018年的45.97億元上升至2022年111.57億元。仿轉(zhuǎn)創(chuàng)以恒瑞醫(yī)藥為例，2018年研發(fā)投入為26.7億元，2022年公司累計研發(fā)投入達到63.46億元，同比增加2.29%，研發(fā)投入占銷售收入的比重同比提升至29.83%，同時技術(shù)人員的數(shù)量也逐年增加，研發(fā)實力位于行業(yè)前列。

Biotech型藥企優(yōu)勝劣汰，研發(fā)續(xù)航能力得到提升。從biotech代表企業(yè)來看，企業(yè)研發(fā)投入呈現(xiàn)快速上升，榮昌生物、邁威生物，迪哲醫(yī)藥等公司2022年研發(fā)投入較2021年增長明顯。

2、中國創(chuàng)新藥：研發(fā)進入新紀元，接軌國際走向世界

（1）自主研發(fā)實力提升，BD從“引進來”邁向“走出去”

根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，截至2023年7月28日，中國新藥上市數(shù)量與在研管線數(shù)量在全球排名均排名第二，中國已然成為全球創(chuàng)新藥物研發(fā)中重要的參與方。

根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，2008-2021年我國創(chuàng)新藥交易項目多以license in為主，隨著國內(nèi)政策扶持與中國創(chuàng)新藥企的持續(xù)高強度研發(fā)投入，中國創(chuàng)新藥產(chǎn)品開始得到國際認可，2022年中國新藥license out數(shù)量首次超過license in。

（2）中國創(chuàng)新藥企：臨床管線數(shù)量與跨國公司的差距減小

傳統(tǒng)企業(yè)“仿轉(zhuǎn)創(chuàng)”+創(chuàng)新驅(qū)動型制藥公司崛起促成了中國臨床階段產(chǎn)品的快速增長。中國和跨國公司在臨床階段產(chǎn)品數(shù)量上的差距逐漸縮小。

恒瑞醫(yī)藥管線中的臨床階段產(chǎn)品數(shù)量達到了全球前20大公司的中位數(shù)水平。

百濟神州、復星醫(yī)藥、中國生物制藥等領(lǐng)先的創(chuàng)新研發(fā)驅(qū)動型制藥公司已成為中國醫(yī)藥行業(yè)的中堅力量。

（3）國際化：國產(chǎn)新藥獲得國際認可，海外BD百花齊放

國產(chǎn)創(chuàng)新藥獲得國際認可，海外BD百花齊放。隨著中國藥企自主研發(fā)實力的不斷提升，國產(chǎn)創(chuàng)新藥不斷獲得國際認可，中國藥企也憑借與跨國公司的合作走向世界舞臺。2022年至2023H1，中國創(chuàng)新藥出海金額超過10億美元的大宗BD交易一共誕生了16筆，海外授權(quán)合作成為中國藥企國際化的重要途徑，中國license out漸入佳境。

（4）國際化：融入全球創(chuàng)新研發(fā)，多家藥企闖關(guān)FDA

得益于中國藥品審評審批制度改革的提速及2017年中國成為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）正式會員，本土藥企積極開拓國際市場，創(chuàng)新藥的中美同步開發(fā)成為焦點。醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示國產(chǎn)創(chuàng)新藥美國III期臨床試驗以百濟神州的數(shù)量最多，一共發(fā)起了12項美國注冊性III期臨床，信達生物、恒瑞醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、和黃醫(yī)藥和海思科緊隨其后，不少國產(chǎn)藥物在頭對頭研究中展現(xiàn)出了中國創(chuàng)新藥實力。

中國創(chuàng)新藥成功闖關(guān)FDA：2019年11月百濟神州自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼，通過美國FDA批準上市，成為我國制藥史上，第一款完全由本土自主研發(fā)、并在FDA獲準上市的抗癌新藥。預計2023年年底前國內(nèi)將迎來創(chuàng)新藥FDA獲批上市的新進展。根據(jù)FDA審評期限，和黃醫(yī)藥呋喹替尼三線結(jié)直腸癌、百濟神州替雷利珠單抗食管癌二線適應(yīng)癥、君實生物特瑞普利單抗鼻咽癌適應(yīng)癥將有望在2023年底前獲得最終審評結(jié)果，國產(chǎn)創(chuàng)新藥海外上市即將有新進展。

三大PD-1單抗美國獲批在即，下半年海外催化密集。君實生物特瑞普利單抗率先獲批。10月29日，君實生物自主研發(fā)的PD-1單抗特瑞普利單抗獲FDA批準上市，成為FDA批準上市的首個中國自主研發(fā)和生產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥。本次獲批的2項適應(yīng)癥覆蓋了復發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的全線治療。百濟神州替雷利珠單抗歐盟獲批，美國獲批取得積極進展。2023年9月24日，百濟神州宣布歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）批準公司自主研發(fā)的PD-1抑制劑替雷利珠單抗治療食管癌的適應(yīng)證在歐洲上市。替雷利珠單抗（百澤安?）由此成為首個成功“出海”歐洲的PD-1抑制劑。目前FDA正在評審二線ESCC的BLA，今年二季度已完成現(xiàn)場審查。替雷利珠單抗已在全球8個市場獲得NDA受理，包括美國、歐盟、英國等。恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗：BLA申請獲FDA受理。2023年7月31日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告宣布公司收到美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA的《受理信》，公司提交的注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌患者的一線治療的生物制品許可申請BLA獲得FDA正式受理。

多個biotech公司核心產(chǎn)品海外提交BLA：2023年3月，和黃醫(yī)藥宣布已完成向美國FDA滾動提交呋喹替尼（fruquintinib）用于治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新藥上市申請，F(xiàn)DA授予其優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2023年11月30日；將于今年稍后時候在歐洲及日本提交監(jiān)管注冊申請。2022年12月，百奧泰宣布托珠單抗生物類似藥的生物制品許可申請（aBLA）獲美國FDA受理。2022年9月，BAT1806/BIIB800的上市許可申請（MAA）已獲歐洲藥品管理局（EMA）受理。

3、商業(yè)化表現(xiàn)：Bigpharma營業(yè)收入穩(wěn)中有升，Biotech降本增效取得初步成效

（1）Bigpharma代表企業(yè)營業(yè)收入穩(wěn)中有升

通過選取8家具有代表性的bigpharma企業(yè)（市值（2023.9.23）＞500億元），對2018-2023H1期間中國bigpharma營業(yè)收入進行復盤，整體上bigpharma型藥企營業(yè)收入表現(xiàn)穩(wěn)中上升的趨勢，2022年8家企業(yè)的營業(yè)總收入合計1863.73億元，2019及2021年營業(yè)總收入同比變化較大，分別上漲了17.91%及13.58%。2023年H1營業(yè)總收入993.86億元，同比增加8.43%。銷售費用與營業(yè)收入變化趨勢較為一致，歷年來銷售費用率基本在30%左右浮動，較為穩(wěn)定。

（2）Biotech代表藥企營業(yè)收入2023年上半年大幅增長，降本增效取得初步成效

隨著創(chuàng)新藥產(chǎn)品陸續(xù)獲批上市，biotech公司商業(yè)化體量不斷增大，A+H股25家biotech代表企業(yè)營業(yè)收入總和2022年達到267.71億較2021年基本持平，2023H1營業(yè)收入大幅增加達到192.55億元，同比去年同期增長61.48%。在銷售投入上，自2021年以來，biotech型公司的銷售費用持續(xù)增加，2021-2023H1的同期增長率均超過20%，而銷售費用率從2022年的40.69%下降至29.50%，反映出部分biotech型藥企降本增效取得了初步成效。

4、Biotech公司：管線進入持續(xù)收獲期

頭部企業(yè)實現(xiàn)商業(yè)化，創(chuàng)新藥管線進入持續(xù)收獲期：創(chuàng)新藥企業(yè)前期的研發(fā)投入正逐步獲得成果，頭部biotech管線基本于近3年獲批，往后看處于申報上市和三期階段的管線眾多，預計未來兩年創(chuàng)新藥即將進入持續(xù)收獲期。

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重點公司

1、恒瑞醫(yī)藥：多個創(chuàng)新藥即將獲批上市

恒瑞醫(yī)藥是國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)龍頭企業(yè)，具有行業(yè)領(lǐng)先的制藥全面集成平臺，已前瞻性地廣泛布局多個治療領(lǐng)域。公司在腫瘤領(lǐng)域有豐富的研發(fā)管線，覆蓋激酶抑制劑、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、腫瘤免疫、激素受體調(diào)控、DNA修復及表觀遺傳、支持治療等廣泛研究領(lǐng)域，在自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病、代謝性疾病、感染疾病、呼吸疾病、血液疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域也進行了廣泛布局。恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥管線已進入快速兌現(xiàn)期，截止目前有14款創(chuàng)新藥上市，9款創(chuàng)新藥處于NDA階段，10款創(chuàng)新藥處于3期臨床。

潛在催化劑或里程碑方面：預計在2023-2024年將迎來多個創(chuàng)新藥的上市，包括MOR抑制劑SHR8554、恒格列凈二甲雙胍、瑞格列汀二甲雙胍、SHR8058滴眼液、SHR8028滴眼液、IL-17單抗SHR-1314、JAK1抑制劑SHR0302、PCSK9單抗SHR-1209。

2、百濟神州：PD-1海外上市存在超預期可能，Bcl-2進入全球關(guān)鍵性試驗

公司成立于2010年，聚焦于腫瘤的創(chuàng)新型分子靶向及腫瘤免疫治療藥物的研發(fā)及商業(yè)化，經(jīng)歷10余年的發(fā)展先后在納斯達克全球精選市場、港交所、國內(nèi)科創(chuàng)板上市，成為首家實現(xiàn)美股+H股+A股三地上市的創(chuàng)新藥企業(yè)，已經(jīng)成長為一家具備早期藥物發(fā)現(xiàn)、臨床研究、規(guī)?；母哔|(zhì)量藥物生產(chǎn)和以科學為基礎(chǔ)的商業(yè)化能力的全方位一體化的全球性生物科技公司。

研發(fā)管線方面：目前百濟神州已通過自主研發(fā)和合作研發(fā)布局了多個前沿領(lǐng)域的創(chuàng)新藥管線。自主研發(fā)管線中，目前澤布替尼、替雷利珠單抗、帕米帕利已獲批上市，且還有多個適應(yīng)癥處在臨床開發(fā)階段；未上市管線中，以TIGIT單抗歐司珀利單抗、Bcl-2抑制劑BGB-11417等為代表的創(chuàng)新藥產(chǎn)品也在有序推進中。合作研發(fā)管線中，與安進、MIRATI、Zymeworks等多個海外藥企合作開發(fā)的多個產(chǎn)品也已推進至3期臨床階段。

潛在催化劑或里程碑方面：預計在2023年下半年百濟神州將迎來多個潛在催化劑或里程碑事件，主要包括：（1）替雷利珠單抗海外獲批、以及適應(yīng)癥擴展；（2）BCL-2抑制劑啟動與澤布替尼聯(lián)合用藥的針對1L CLL的全球關(guān)鍵性試驗；（3）TIGIT單抗獲得多個適應(yīng)癥的2期數(shù)據(jù)；（4）其他早期臨床階段新藥的新臨床數(shù)據(jù)的讀出以及新研究啟動。

3、信達生物：GLP-1R/GCGR預計將于23年下半年至24年初BLA

信達生物成立于2011年，2018年在港交所上市。產(chǎn)品管線豐富，聚焦腫瘤領(lǐng)域，戰(zhàn)略布局心血管及代謝、自身免疫、眼科等慢病領(lǐng)域；研發(fā)管線方面：目前已有信迪利單抗、培美替尼、IBI306等多個單抗、小分子藥物上市，覆蓋腫瘤和自免領(lǐng)域；未上市管線中，PI3Kδ抑制劑Parsaclisib等創(chuàng)新藥即將獲批，此外，還有多個管線正在穩(wěn)步推進。

潛在催化劑或里程碑方面：預計在2023年下半年至2024年初信達生物將迎來多個潛在催化劑或里程碑事件，主要包括：（1）PI3Kδ抑制劑（用于復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤）將獲批上市；（2）ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑、GLP-1R/GCGR激動劑將于23年下半年至24年初提交NDA；（3）LAG3單抗、TIGIT單抗和KRAS G12C抑制劑多個瘤種適應(yīng)癥的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)讀出；（4）GLP-1R/GCGR激動劑、IL-23單抗、IGF-1R單抗等藥物臨床進度推進。

4、榮昌生物：泰它西普多個適應(yīng)癥海外3期即將啟動

榮昌生物擁有全面一體化、端到端的藥物開發(fā)能力，涵蓋了所有關(guān)鍵的生物藥開發(fā)環(huán)節(jié)，包括發(fā)現(xiàn)、臨床前藥理學、工藝及質(zhì)量開發(fā)、臨床開發(fā)及符合全球藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的生產(chǎn)。

研發(fā)管線方面：用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的泰它西普和用于治療胃癌與尿路上皮癌的維迪西妥單抗均已在中國獲批上市并納入醫(yī)保；未上市管線中，大多藥物均在早期管線，正在有序推進。

潛在催化劑或里程碑方面：預計在2023-2024年榮昌生物將在海外啟動泰它西普的多項3期臨床。

5、康方生物：PD-1/VEGF雙抗K藥頭對頭數(shù)據(jù)有望24年初讀出

研發(fā)管線方面：目前康方生物已有兩款抗體藥物上市，分別為PD-1單抗派安普利單抗和國內(nèi)首款PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗；未上市管線方面，PD-1/VEGF雙抗、PSCK9單抗、IL-12/IL-23雙抗均處于BLA階段，預計2024年內(nèi)將陸續(xù)獲批上市為公司帶來營收。

潛在催化劑或里程碑方面：預計在2023-2024年康方生物將迎來多個潛在催化劑或里程碑事件，主要包括：（1）24年P(guān)D-1/VEGF雙抗、PSCK9單抗、IL-12/23單抗獲批上市；（2）PD1/VEGF雙抗AK112 PD-L1陽性NSCLC一線3期數(shù)據(jù)披露；（3）PD-1/VEGF雙抗、PD-1/CTLA4雙抗、CD47單抗、IL-17單抗及IL-4R單抗多個適應(yīng)癥的臨床推進；（4）NGF單抗、PD1/LAG-3、TIGIT/TGF-b等早期臨床階段新藥的新研究啟動。