前言

腦電圖(EEG)微狀態(tài)是表征大腦靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)自發(fā)激活的短暫連續(xù)的穩(wěn)定頭皮場(chǎng)電位。腦電微狀態(tài)被假定介導(dǎo)局部活動(dòng)模式。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，本研究將瞬時(shí)全局腦電微狀態(tài)動(dòng)力學(xué)與皮層腦電圖(ECoG)和立體定向腦電圖(SEEG)深度電極記錄的局部時(shí)間譜演變相關(guān)聯(lián)。假設(shè)這些相關(guān)性與伽馬波段有關(guān)，并且這些相關(guān)性的解剖位置與先前使用fMRI-EEG或EEG源定位的研究一致。本研究分析了兩名參與者同時(shí)進(jìn)行無創(chuàng)頭皮EEG和有創(chuàng)ECoG和SEEG記錄的靜息態(tài)數(shù)據(jù)(5分鐘)。采用硬膜下和顱內(nèi)電極對(duì)耐藥性癲癇患者進(jìn)行術(shù)前評(píng)估時(shí)記錄數(shù)據(jù)。經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理后，將一組標(biāo)準(zhǔn)的微狀態(tài)模板圖擬合到頭皮EEG數(shù)據(jù)中。利用EEG微狀態(tài)時(shí)間線的協(xié)方差映射和ECoG/SEEG的時(shí)間譜演變作為輸入，發(fā)現(xiàn)了特定微狀態(tài)類別在不同頻段(θ、α、β和高頻γ)中ECoG/SEEG局部場(chǎng)電位激活的系統(tǒng)性變化。本研究發(fā)現(xiàn)，在所有四個(gè)頻段中，ECoG/SEEG頻譜振幅與微狀態(tài)時(shí)間線存在顯著的共變(p=0.001，置換檢驗(yàn))。兩名參與者在不同微狀態(tài)下的ECoG/SEEG電極的協(xié)方差模式相似。據(jù)所知，本研究是第一項(xiàng)證明與同步EEG微狀態(tài)相關(guān)的頻域ECoG局部場(chǎng)電位激活/失活模式的研究。

前言

包括腦電圖(EEG)、功能性磁共振成像(fMRI)和腦磁圖(MEG)在內(nèi)的獨(dú)立研究提出這樣的假設(shè)：靜息態(tài)大腦活動(dòng)是一個(gè)主動(dòng)的自組織過程，即使在沒有傳入刺激的情況下也是如此。在腦電研究中，微狀態(tài)分析已成為可以量化靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的可靠工具。由于微狀態(tài)是一種準(zhǔn)穩(wěn)定、大規(guī)模頭皮場(chǎng)電位的短連續(xù)周期，因此它們代表了大腦靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)的自發(fā)激活。與靜息態(tài)fMRI網(wǎng)絡(luò)類似，在過去的二十年里，人們發(fā)現(xiàn)了一組相對(duì)較小且可復(fù)制的原型腦電微狀態(tài)類別；然而，區(qū)分狀態(tài)的數(shù)量通常比fMRI研究報(bào)告的要少。

人們假設(shè)，腦電微狀態(tài)代表了相對(duì)緩慢和高度同步振蕩的單一和全局模式，這些振蕩調(diào)節(jié)活動(dòng)并控制局部大腦結(jié)構(gòu)之間的相互作用，以動(dòng)態(tài)地調(diào)整大腦對(duì)瞬時(shí)環(huán)境和內(nèi)部條件的反應(yīng)。精神分裂癥和癡呆等功能障礙性精神狀態(tài)在特定類別的腦電微狀態(tài)中有典型的變化。這種適應(yīng)性調(diào)節(jié)機(jī)制被認(rèn)為是基于皮層興奮性的瞬時(shí)低頻波動(dòng)，這些波動(dòng)是全局組織的(連貫性交流 [CTC])，并調(diào)節(jié)主要發(fā)生在高頻(高伽馬)范圍內(nèi)的局部大腦結(jié)構(gòu)之間的活動(dòng)和相互作用。因此，(在當(dāng)前理解的假設(shè)下)腦電微狀態(tài)和局部高頻活動(dòng)系統(tǒng)地相互作用,但存在不同的現(xiàn)象；微狀態(tài)被認(rèn)為是關(guān)于整體認(rèn)知模式的信息，而局部活動(dòng)被認(rèn)為包含特定的表征內(nèi)容。然而，腦電微狀態(tài)與高伽馬皮層振蕩的局部變化之間的直接聯(lián)系尚未建立。使用EEG-fMRI對(duì)腦電微狀態(tài)相關(guān)的局部大腦活動(dòng)進(jìn)行的研究表明，與特定的全局微狀態(tài)模式相關(guān)的局部激活變化模式是一致的。然而，由于fMRI的時(shí)間分辨率較低，它們?cè)陬l率效應(yīng)方面缺乏表征。同樣，使用腦電逆解的研究確定了腦電微狀態(tài)的收斂定位。然而，他們沒有解決與這些微狀態(tài)相關(guān)的假定局部活動(dòng)變化可以通過解析頻域數(shù)據(jù)來區(qū)分的問題。這種限制也可歸因于這樣一個(gè)事實(shí)，即頭皮EEG中皮層活動(dòng)的更多焦點(diǎn)模式被抑制，因?yàn)镋EG導(dǎo)聯(lián)場(chǎng)起到了空間低通濾波器的作用。

本研究通過將頭皮腦電微狀態(tài)分析與皮層腦電圖(ECoG)和立體定向腦電圖(SEEG)相結(jié)合來解決這一問題，這兩種腦電圖旨在專門捕捉局部大腦活動(dòng)。顱內(nèi)局部場(chǎng)電位的記錄提供了良好的空間和時(shí)間分辨率。此外，ECoG和SEEG記錄具有相當(dāng)大的風(fēng)險(xiǎn)，但它們可以在一定程度上改善局部寬帶高伽馬活動(dòng)的測(cè)量，從而證明其在癲癇等臨床條件下的應(yīng)用是合理的。特別是，寬帶高伽馬可以提供出色的空間分辨力。此外，寬帶高伽馬被認(rèn)為是皮層加工的一般指標(biāo)。因此，本研究假設(shè)寬帶高伽馬活動(dòng)的瞬態(tài)和局部變化始終與特定EEG微狀態(tài)類別的存在與否有關(guān)。

基于CTC理論，本研究提出了以下兩個(gè)假設(shè)：(1)基于頭皮EEG的全局微狀態(tài)模式與顱內(nèi)局部場(chǎng)電位激活模式相關(guān)，并且這種相關(guān)性與頻率有關(guān)；以及(2)這些相關(guān)性的解剖位置與先前使用fMRI-EEG聯(lián)合或EEG源定位的研究一致。

材料和方法

參與者數(shù)據(jù)來自兩名成年參與者，使用硬膜下和立體定向深度電極對(duì)耐藥性癲癇進(jìn)行了術(shù)前評(píng)估。電極的放置完全由臨床考慮決定，兩名參與者都提供了參與研究的書面知情同意書。圖1總結(jié)了患者信息、電極覆蓋范圍和特定癲癇診斷。參與者以德語為母語，右利手，語言優(yōu)勢(shì)半球?yàn)樽蟀肭?。這項(xiàng)研究在弗賴堡大學(xué)診所(Freiburg，Germany)進(jìn)行，并得到了德國弗賴斯堡大學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

EEG、ECoG和SEEG記錄和數(shù)據(jù)簡(jiǎn)化

數(shù)據(jù)是在德國弗賴堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的癲癇中心收集的。通過硬膜下網(wǎng)格電極、條狀電極以及根據(jù)醫(yī)療需要放置的深度電極記錄EEG信號(hào)。使用Neurofile NT數(shù)字化視頻EEG系統(tǒng)(Natus Medical Inc.，San Carlos，CA，USA)以1024Hz的頻率采集EEG、ECoG和SEEG數(shù)據(jù)。本研究使用了5分鐘的靜息態(tài)記錄。

電極定位

對(duì)于兩名參與者，使用分辨率為1×1×1mm的共配準(zhǔn)和歸一化術(shù)前和術(shù)后磁共振成像(MRI)以及Stolk等人(2018)的自動(dòng)可視化方法來確定電極位置，該方法是FieldTrip工具箱的一部分。簡(jiǎn)要總結(jié)如下：將植入前的MRI結(jié)果轉(zhuǎn)換到Talairach空間。然后，使用FreeSurfer 5.3.0對(duì)MRI結(jié)果進(jìn)行分割。使用Kovalev等人(2005)描述的自動(dòng)可視化方法確定三維電極坐標(biāo)。將電極配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)研究所(MNI)空間的模板大腦上，以便于可視化。MNI重建僅用于可視化目的，但電極定位是在個(gè)體空間中確定的。圖1提供了參與者的ECoG和SEEG電極位置的概述。頭皮EEG電極根據(jù)傳統(tǒng)的10-20系統(tǒng)放置。

發(fā)作間期癲癇放電檢測(cè)

在進(jìn)行所有微狀態(tài)分析之前，首先使用已建立的自動(dòng)算法檢測(cè)所有通道的發(fā)作間期癲癇放電(IED)。將連續(xù)EEG/ECoG/SEEG信號(hào)進(jìn)行25~80Hz的濾波(二階有限脈沖響應(yīng))，并使用MATLAB中的希爾伯特(Hilbert)變換提取解析幅值，并進(jìn)一步確定數(shù)據(jù)的z分?jǐn)?shù)。IED事件被定義為在20ms~100ms期間高于均值三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的信號(hào)。事件前后2.5s的周期包含了偽影周期。

預(yù)處理

使用Brain Vision Analyzer 2.2對(duì)EEG、ECoG和SEEG數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用獨(dú)立成分分析校正EEG通道中的眼動(dòng)偽跡。對(duì)偽跡過多的EEG通道進(jìn)行插值。對(duì)ECoG網(wǎng)格電極進(jìn)行50Hz的陷波濾波，并應(yīng)用網(wǎng)格內(nèi)共同平均參考。ECoG條狀電極和SEEG參考其直接側(cè)鄰電極(雙極蒙太奇)，并降采樣至500Hz。對(duì)頭皮EEG數(shù)據(jù)進(jìn)行2~20Hz的帶通濾波，并重新計(jì)算為共同平均參考值。

微狀態(tài)分析

本研究計(jì)算了每個(gè)樣本隨時(shí)間的變化，參與者EEG的全局場(chǎng)功率(GFP)量化了一組電極的總體電位變化。然后，將GFP峰值處的地形圖分配給Custo等人(2017)報(bào)告的七個(gè)微狀態(tài)模板中的最佳擬合模板。為此，使用球面樣條插值將這些模板在空間上重采樣到10-20系統(tǒng)。之所以選擇這些模板圖，是因?yàn)樗鼈兓诖笮蜆?biāo)準(zhǔn)樣本，并且它們的逆解已經(jīng)發(fā)表?；谒矔r(shí)GFP峰值矩的分配，使用最近鄰插值方法對(duì)剩余數(shù)據(jù)進(jìn)行插值。這為每個(gè)微狀態(tài)類別生成了一個(gè)時(shí)間線，該時(shí)間線指示了由給定微狀態(tài)類別的微狀態(tài)模型可以解釋的EEG方差量(當(dāng)數(shù)據(jù)未分配給給定類別時(shí)為零)。然后，將這些時(shí)間線作為SEEG和ECoG數(shù)據(jù)的回歸量進(jìn)行協(xié)方差分析。

協(xié)方差映射

為了估計(jì)不同頻段中ECoG和SEEG局部場(chǎng)電位的瞬態(tài)激活/失活，本研究計(jì)算了其時(shí)空演變過程：首先，使用IIR帶通濾波器，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行不同頻帶(θ：4-8Hz；α：9-12Hz；β：13-30Hz；低伽馬：30-70Hz；寬帶高伽馬：70-150Hz)的帶通濾波。然后，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整流，在給定頻段的低截止頻率的一半截止值處進(jìn)行低通濾波，并進(jìn)行對(duì)數(shù)變換。

對(duì)于每個(gè)ECoG和SEEG通道，時(shí)間譜演變與給定微狀態(tài)類時(shí)間線的協(xié)方差被計(jì)算為該微狀態(tài)類時(shí)間線在同一時(shí)刻的加權(quán)平均值。剔除有偽影的時(shí)間段。對(duì)每個(gè)參與者進(jìn)行這種協(xié)方差分析，得出每個(gè)參與者在每個(gè)頻段的beta值(協(xié)方差圖)以及ECoG和SEEG數(shù)據(jù)的微狀態(tài)類的單獨(dú)分布。使用1000次迭代的置換檢驗(yàn)來檢驗(yàn)這些協(xié)方差圖的顯著性。為了估計(jì)所獲得的協(xié)方差圖與微狀態(tài)時(shí)間線的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，將得到的協(xié)方差圖反向投影到ECoG/SEEG數(shù)據(jù)的相應(yīng)時(shí)間譜演變上，從而得到每個(gè)協(xié)方差圖的單個(gè)時(shí)間進(jìn)程。然后，將這些時(shí)間進(jìn)程與相應(yīng)的微狀態(tài)時(shí)間線進(jìn)行相關(guān)分析，以估計(jì)R值。這里只給出了R值大于0.1的結(jié)果(圖2)。

將這些微狀態(tài)模板圖擬合到每個(gè)時(shí)間段的靜息態(tài)頭皮EEG數(shù)據(jù)上，得到了7個(gè)時(shí)間線來表示不同微狀態(tài)類的存在和強(qiáng)度隨時(shí)間的變化(左下圖)。使用網(wǎng)格和深度電極記錄ECoG和SEEG的結(jié)果如中上圖所示，并首先在各自頻段(藍(lán)線)、校正(紅線)和低通濾波(黑線)，從而得到每個(gè)顱內(nèi)通道的時(shí)間譜演變。最后，以微狀態(tài)時(shí)間序列為權(quán)值，通過計(jì)算這些時(shí)間譜演變的加權(quán)和得到協(xié)方差圖。在參與者1的微狀態(tài)C類中，α頻段的協(xié)方差圖如右圖所示。

聚類分析

為了測(cè)試兩名參與者的微狀態(tài)圖與Custo等人(2017)的微狀態(tài)模板的對(duì)應(yīng)程度，本研究將標(biāo)準(zhǔn)極性不變的k-均值聚類(其中k設(shè)置為7)應(yīng)用于每個(gè)參與者的全局場(chǎng)功率瞬時(shí)峰值處的地形圖上，并計(jì)算得到的單個(gè)微狀態(tài)圖和模板的相關(guān)系數(shù)。

結(jié)果

本研究通過應(yīng)用Custo等人的七個(gè)模板來估計(jì)隨時(shí)間變化的頭皮EEG微狀態(tài)模式。然后，以這些頭皮EEG微狀態(tài)的時(shí)間動(dòng)態(tài)以及ECoG和SEEG活動(dòng)的時(shí)空演變作為輸入，進(jìn)行協(xié)方差分析。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于使用ECoG電極的兩名參與者，在所有頻段的所有七個(gè)微狀態(tài)類別上均有顯著的協(xié)方差圖(p＜0.0001，置換檢驗(yàn))(圖3A)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)參與者1的微狀態(tài)C類和參與者2的微狀態(tài)D類的相關(guān)系數(shù)最高。

相應(yīng)的ECoG電極處的協(xié)方差圖值確定了與特定微狀態(tài)類別存在相關(guān)的正和負(fù)β值的不同解剖區(qū)域。其中，微狀態(tài)C類的β值最大，位于參與者1的左赫氏回和顳上回。左顳內(nèi)側(cè)回和顳下回的β值較小。此外，本研究發(fā)現(xiàn)在較高頻率(β、低γ和高γ)下，右顳下回的β值較大。低頻段(θ，α)和高伽馬頻段的激活模式相反，表明低頻段中的負(fù)β值與高伽馬頻段中的正β值相關(guān)(圖3B上圖)。

與微狀態(tài)D類相關(guān)的β值在參與者2的緣上回、軀體感覺回下部和額回下部最大。此外，本研究發(fā)現(xiàn)楔前葉中線處的β值較大(圖3B)。在參與者2中，低頻(θ和α)的β值與寬帶高伽馬之間存在同樣的反比關(guān)系(圖3B下圖)。

一般來說，低頻段(θ，α)和高伽馬頻率之間的反比關(guān)系在所有微狀態(tài)中都很普遍。關(guān)于覆蓋海馬體和杏仁核的SEEG電極，本研究在所有頻段和微狀態(tài)類別上都觀察到了顯著的結(jié)果；但R值僅在微狀態(tài)D類中比較大(＞0.1)。

最后，將兩個(gè)參與者的協(xié)方差圖分解為感興趣的目標(biāo)區(qū)域。使用BioImage Suite識(shí)別不同感興趣區(qū)域的電極。圖4顯示了這些感興趣區(qū)域的所有微狀態(tài)類別的θ和寬帶高伽馬活動(dòng)的平均β值。此外，本研究再次觀察到與微狀態(tài)D類相關(guān)的θ和高伽馬之間存在反比關(guān)系。

此外，本研究對(duì)頭皮EEG結(jié)果進(jìn)行了聚類分析(見補(bǔ)充材料8)。這些圖譜與Custo等人的模板圖譜非常相似，平均相關(guān)系數(shù)r=0.80(參與者1)和r=0.86(參與者2)。

討論

本研究證明了基于全局頭皮EEG的微狀態(tài)動(dòng)力學(xué)與顱內(nèi)活動(dòng)的局部頻域變化(包括寬帶伽馬活動(dòng))系統(tǒng)相關(guān)。通過將頭皮EEG微狀態(tài)分析與ECoG/SEEG局部場(chǎng)電位數(shù)據(jù)的時(shí)間譜演變相結(jié)合，本研究提出了一種新的方法，該方法可以潛在地減少先前研究EEG-fMRI和基于逆解的EEG研究的技術(shù)限制。為了將基于頭皮EEG的微狀態(tài)動(dòng)力學(xué)與ECoG/SEEG信號(hào)相關(guān)聯(lián)，本研究使用微狀態(tài)激活時(shí)間線作為ECoG/EEG局部場(chǎng)電位的時(shí)間譜演變的回歸量。因此，我們能夠以毫秒級(jí)的分辨率捕捉微狀態(tài)類別的快速變化，并將本研究的分析擴(kuò)展到寬帶高伽馬頻段，該頻段反映了具有高空間分辨率的局部神經(jīng)元群的活動(dòng)。

本研究的方法使我們能夠以相同的時(shí)間分辨率將直接從皮層電極獲得的局部場(chǎng)電位數(shù)據(jù)與基于頭皮EEG的微狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。因此，該方法有可能進(jìn)一步解開局部激活/失活與全局微狀態(tài)之間的相互作用。為今后探索基于ECoG的連接和基于EEG的微狀態(tài)研究提供了基礎(chǔ)。

此外，本研究成功地證明了頻域ECoG和SEEG局部場(chǎng)電位的不同激活模式與同時(shí)存在特定類別的全局頭皮EEG微狀態(tài)有關(guān)。這些關(guān)聯(lián)取決于頻段和ECoG的位置。這種復(fù)雜的皮層激活和失活模式與最近的腦電微狀態(tài)研究的觀點(diǎn)一致。首次探討腦電微狀態(tài)的BOLD相關(guān)性的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些微狀態(tài)與BOLD信號(hào)的增加和減少均有關(guān)。微狀態(tài)依賴的激活/失活模式取決于頻段，寬帶高伽馬活動(dòng)與低頻段活動(dòng)呈反比關(guān)系。這一點(diǎn)特別重要，因?yàn)槿藗冋J(rèn)為微狀態(tài)介導(dǎo)局部瞬態(tài)神經(jīng)活動(dòng)，而這種活動(dòng)不需要足夠長(zhǎng)的時(shí)間來建立網(wǎng)絡(luò)水平的協(xié)調(diào)。因此，寬帶高伽馬活動(dòng)可能反映了由頭皮微狀態(tài)模式調(diào)節(jié)的短時(shí)間區(qū)域激活。

本研究對(duì)寬帶高伽馬和低頻譜之間負(fù)相關(guān)的發(fā)現(xiàn)也與其他研究一致。然而，正如CTC框架所假設(shè)的那樣，ECoG/SEEG電極的微狀態(tài)動(dòng)力學(xué)與低頻段(例如α)之間的相關(guān)性可能反映了長(zhǎng)程功能連接的調(diào)節(jié)?？傊?，本研究提供的初步證據(jù)表明，全局頭皮EEG微狀態(tài)與ECoG/SEEG場(chǎng)電位相關(guān)。這些相關(guān)性在低頻和高頻段之間存在系統(tǒng)性的反比關(guān)系。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了復(fù)雜自組織的概念，即使在沒有具體外部刺激的情況下也是如此。

原文：Mikutta, C.A., Knight, R.T., Sammler, D. et al. Electrocorticographic Activation Patterns of Electroencephalographic Microstates. Brain Topogr (2023). https://doi.org/10.1007/s10548-023-00952-1

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