來源??TMR Publishing Group作者??Traditional Medicine Research 編輯部??

目前，聯(lián)合化療、放射治療、免疫治療、手術和天然產物化合物在提高腫瘤療效方面具有很大的潛力。然而，通過化療治療會產生一些嚴重的副作用，如細胞毒性、惡心、嘔吐、脫發(fā)、不適、精神痛苦等。此外，還會影響其他正常細胞，因為其不具有選擇性且毒性會隨劑量增加而增加，甚至可能會致命。有報道稱，一些天然產物化合物可以增強化療、激素治療和基因治療對腫瘤細胞的效果。天然產物更安全，而且在治療劑量下沒有毒性作用。這些化合物可以顯著影響信號轉導途徑，減少副作用，甚至抑制抗腫瘤藥物的外排。所以本文對影響草藥納米藥物在體內的傳遞的因素、納米藥物靶向類型、常用的納米載體、基于植物化學的組合納米藥物以及納米藥物應用于腫瘤所面臨的挑戰(zhàn)進行了綜述。

草藥納米藥物在體內傳遞的影響因素

生物培養(yǎng)基

納米藥物，特別是那些到達體循環(huán)或任何其他生物介質，如間質液、淋巴等時表面帶電的藥物?？梢酝ㄟ^多種途徑與脂質、蛋白質等生物分子結合，從而改變表達，即加速或延緩其細胞攝取，可能影響或抑制其攻擊靶點的途徑等。

免疫和代謝功能障礙

腫瘤相關的巨噬細胞明顯高于癌癥相關的炎癥細胞。因此，靶向巨噬細胞可以間接影響腫瘤的生長。

病理條件及結構

腫瘤區(qū)域在許多方面與其他區(qū)域不同，例如，腫瘤血管的高通透性，組織間質液壓力高，間質細胞更硬、更密集。這些因素極大地影響了納米藥物在體內的傳遞。

其他因素

納米藥物的分子大小，藥物的理化性質、化學選擇性、藥理和生物制藥參數(shù)等，都可以影響患者體內納米藥物的傳遞。

納米藥物靶向

該技術涉及到納米藥物的位點特異性傳遞，即向癌癥細胞，而不影響或對正常健康細胞產生非常小的傷害。藥物靶向性通常有兩種類型：主動靶向和被動靶向。

主動靶向

主動靶向通過改變納米藥物的表面特征，來實現(xiàn)藥物傳遞，如功能化、偶聯(lián)腫瘤區(qū)域等，這有助于進一步與特定受體結合。這可以通過靶向癌細胞、腫瘤內皮細胞或兩者來實現(xiàn)靶向。

主動靶向的關鍵機制是配體被其活性靶標識別。配體包括抗體、蛋白質、多肽、核酸、糖和維生素。蛋白質、糖和脂質分子可能是病變器官或細胞表面的目標分子。靶向的特異性和遞送能力是評估主動靶向系統(tǒng)效率時考慮的必要因素。主動靶向的特異性取決于配體和納米藥物載體的特性。靶向性良好的納米藥物載體為增強腫瘤納米藥物提供了一種補充方法，是一種很有前途的策略。NPs等納米載體的主動靶向制劑對腫瘤干細胞的主動靶向作用如圖2所示。

被動靶向

被動靶向是納米載體利用其病理微環(huán)境的改變，被傳遞到特定的腫瘤區(qū)域。被動目標包括制備的藥物載體復合物，經過身體機制如代謝、排泄、調理、吞噬作用，以保證其達到目標受體。為了在各種病理條件下被動地靶向病變組織，被動靶向制劑利用了受影響組織的生理學變化。

用于癌癥治療的納米載體

最近研發(fā)的納米載體，可以很好的克服傳統(tǒng)技術納米制劑的缺點。常用的納米載體有很多(脂質體、膠束、樹狀大分子、聚合物NPs、固體脂質NPs、納米殼、磁性納米顆粒等)。許多研究和臨床試驗正在進行中，以批準各種納米制劑用于癌癥治療。多種納米載體用于藥物傳遞，如圖3所示。下面是對其中一些內容的描述。

脂質體

約占癌癥臨床治療試驗中總納米配方的33%。主要圍繞著中空核心的雙層膜組成。由于脂質具有兩親性（親水頭、疏水尾），所以可以用于傳遞親水和疏水藥物。脂質體納米制劑的例子包括阿霉素加曲妥珠單抗聯(lián)用、熱霉素、柔紅霉素和阿糖胞苷等。

固體脂質NPs

主要由固體脂質分子如脂肪酸、磷脂、甘油三酯等組成，同時表現(xiàn)出高生物降解性和相容性。這些藥物可以被修飾成同時包含親水和疏水的抗癌藥物。例如葫蘆素固體脂質NPs（肝癌）、鬼臼毒素固體脂質NPs等。

納米結構脂質載體

納米結構脂質載體由空間上不同的脂質組成，由固體脂質與液體脂質（油）混合形成，通過提供控制藥物傳遞的優(yōu)勢來克服固體脂質NPs的缺點。例如葉酸-姜黃素-納米結構脂質載體、異甘草素固體脂質NPs等。基于脂質體的傳遞如圖4所示。

脂質膠束

脂質膠束是一種廣泛的技術，利用磷脂的脂溶能力來提高低溶性藥物的生物利用度。例如包括槲皮素被包覆的聚乙二醇衍生的磷脂酰乙醇胺脂質納米膠束。

蛋白質NPs

白蛋白常用于蛋白質NPs的配方。例如Ontak（2008年批準的第一個主動靶向蛋白納米顆粒，用于各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療）等。

聚合物NPs

聚合物NPs是使用最廣泛和最有效的癌癥治療納米載體。藥物用一定比例的親疏水部分的聚合物系統(tǒng)封裝，以預定的速率從制劑中釋放并持續(xù)發(fā)揮作用。為了靶向癌細胞，可以對NPs進行表面功能化，以穩(wěn)定空間位阻。例如阿維特羅、阿雷司汀、利培酮等。

聚合物膠束

聚合物膠束是高效的納米載體，具有高穩(wěn)定性和生物相容性，對診斷和治療應用非常有用。膠束NPs的例子包括膠束PTX配方，2009年被美國食品和藥物管理局批準用于卵巢癌治療。喜樹堿和聚合物納米顆粒膠束制劑用于肺癌和轉移性乳腺癌等。

聚合物藥物偶聯(lián)物

在這種類型的納米載體中，一種或幾種藥物可以通過共價鍵或間隔物與聚合物的官能團結合，增強藥物在腫瘤細胞中的積累，延長藥物的持續(xù)釋放。例如對乳腺癌和卵巢癌細胞系有效的姜黃素聚合物。

樹突狀聚合物

樹突狀聚合物是納米技術研究領域的新興納米載體。它們由放射狀對稱的樹狀分支或臂組成，并產生一個均勻的單分散系統(tǒng)。由于其疏水核和親水表面，經常形成膠束。樹突狀大分子的藥物釋放受到分支的數(shù)量、剛性和密度的調節(jié)。

碳納米管

碳納米管類似于一個無縫鋼瓶開放或封閉式由滾動石墨烯片從1納米到幾微米的大小，可以單壁（直徑和長度分別為1和50納米）或多壁組成。其可以通過表面功能化或添加不同的聚合物來實現(xiàn)位點特異性傳遞到癌細胞。

磁性NPs

磁性NPs適用于分子和細胞水平的納米載體，可用于臨床治療和診斷，如開發(fā)磁共振成像造影劑和靶藥物傳遞。通常由穩(wěn)定劑（聚乙二醇、葡聚糖、殼聚糖、聚乙烯亞胺類聚合物）和磁活化核（鐵、鈷）、氧化鐵和具有磁性的合金外薄層組成。

黃金NPs

黃金NPs通過在適當?shù)姆€(wěn)定劑中還原金鹽（防止團聚）產生單層保護團簇，這些團簇通常與合適的低聚乙二醇分子結合。它們與硫醇相互作用以控制藥物釋放，廣泛用于癌癥診斷和治療。

草藥或生物活性納米藥物對癌癥有效

在世界上的許多衛(wèi)生系統(tǒng)中，傳統(tǒng)藥物發(fā)揮著至關重要的作用。由草藥成分制成的藥物通常被稱為植物醫(yī)學或草藥。草藥在傳統(tǒng)系統(tǒng)治療中用于治療疾病，且不需要化學結構改造。表1描述了納米載體的類型、活性化學成分或藥物，納米材料的配方，有效的癌癥類型，抗癌癥的來源、以及抗癌的優(yōu)勢等。

基于植物化學的癌癥組合納米藥物

組合納米藥物是通過將化學藥物與植物化學藥物共同使用以提高藥物的治療效果和其他優(yōu)勢而制備的納米制劑。其有助于克服常規(guī)劑型的局限性，從而消除單一化療藥物所提供的耐藥性。為了解決改制劑研發(fā)中的問題，提出了這些方法：(a)對于抗癌藥物與植物化學藥物共同給藥，重點應該是尋找不同毒性的合適藥物，以便在不影響其最大安全劑量的情況下給藥；(b)將具有不同作用機制的抗癌藥物結合在一起，可以顯著減少交叉耐藥性，以克服相關抗癌藥物的自然耐藥性。納米藥物具有各種優(yōu)勢：(a)提高了患者的依從性；(b)提高了納米制劑的穩(wěn)定性；(c)減少給藥頻次；(d)減少藥物劑量。最近生產的各種用于治療癌癥的植物組合納米藥物見表2。

在納米藥物配方開發(fā)和批準標準的初始階段，缺乏適當?shù)谋O(jiān)管機構為研究人員提供適當指導的政策草案。目前，包括食品和藥物管理局在內的監(jiān)管機構采用了與傳統(tǒng)納米劑型相同的批準策略。然而，在2014年6月，美國食品藥物管理局也發(fā)布了四份關于納米技術的指導文件。開發(fā)納米配方并獲得監(jiān)管部門的批準需要大量資金。批準配方的成功和利潤取決于產品的市場價值、安全性、有效性、患者的接受度（以及經濟偏見），以及在全國范圍內的分布。安全問題是開發(fā)納米配方的關注點，如果它們使用起來不安全有效，那么開發(fā)它們就沒有意義了。一些納米制劑，如NPs，可能會引起免疫調節(jié)效應、生物相容性問題等。在批次內保持一致性和再現(xiàn)性是大規(guī)模生產納米制劑的一個問題。NPs上市后有明顯的問題，所以在嘗試上市之前必須對其進行深入研究。

結論

從植物中提取的活性藥物越來越多。然而，設計基于納米的輸送系統(tǒng)需要面臨許多挑戰(zhàn)。此外，納米制劑的靶向效率也必須進行測試，其毒理學和生物相容性也必須滿足國際標準。

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引用格式
Kumar V, Garg V, Dureja H. Nanomedicine-based approaches for delivery of herbal compounds.?Tradit Med Res. 2022;7(5):48. doi:10.53388/TMR20220223001

傳統(tǒng)醫(yī)學研究 Traditional Medicine Research（ISSN 2413-3973）創(chuàng)刊于2016年，專注于發(fā)表具有明確歷史記載、民族特色和地域特色的傳統(tǒng)醫(yī)藥學研究和相關社會科學研究。目前已被Emerging Sources Citation Index (ESCI), 中科院期刊分區(qū), Embase, ProQuest 等數(shù)據(jù)庫收錄。

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