王川： 從長期國債的悖論到膽固醇的悖論 （中）

原創(chuàng) 硅谷王川 investguru 2022-02-11 22:24

本文是??

? ? 王川: 從長期國債的悖論到膽固醇的悖論（上）

的續(xù)篇。

1/ 筆者從去年六月開始兩項(xiàng)改變飲食結(jié)構(gòu)的措施，一是大規(guī)模減糖和碳水化合物，除了米飯和紅薯外，盡量避免各種果汁，碳酸飲料，巧克力, 餅干, 蛋糕，冰激凌和其它含糖量高的垃圾食品。第二是開始 16-8的間歇性斷食，晚上六點(diǎn)半之前結(jié)束晚餐，早上十點(diǎn)半之后才開始吃東西， 可以參見筆者的老文章

? ? 王川: 從間歇性斷食，看躺平的正確姿勢 (一）

2/ 當(dāng)時主要做的動機(jī)，一是減重，二是了解到斷食和減糖對于健康的長期的各種好處 （包括但不限于預(yù)防糖尿病和老年癡呆），因此下決心去做。除了減糖以外，在飲食結(jié)構(gòu)上，并沒有特別的改變，只是保持吃素稍微偏多，并且午飯和晚飯之間多了一些號稱可以降膽固醇，對身體有好處的堅(jiān)果類的零食，如杏仁 （almond)，胡桃 (pecan) , 開心果 （pistachio）, 核桃 (walnut) ,榛子 (hazelnut) 等等。在身體鍛煉上也保持原來自認(rèn)為非常健康的節(jié)奏，每天“散步+太極拳+站樁”時間累積一個小時以上，每周各種劇烈運(yùn)動“長跑 + 游泳 + 散打訓(xùn)練”累積 2 小時以上。因?yàn)椴恍枰习啵梢运阶匀恍?，精神壓力也不大?/p>

3/ 斷食對減肥的效果非?？?，一開始過了早上九點(diǎn)后，饑餓感很強(qiáng)烈，慢慢習(xí)慣后就無感了，對甜食的渴望也越來越淡。兩個月后，體重降了十幾斤，達(dá)到1990年以來的最低點(diǎn)，BMI 降到22以下。維持體重對于斷食而言非常容易，超標(biāo)了就推遲午飯時間，輕了就多吃一點(diǎn)。盡管很多人大聲疾呼，警告斷食會導(dǎo)致膽囊炎, 胃病，腎結(jié)石，或厭食癥等等，好像天馬上就要塌下來， 我卻沒有任何這方面的問題。每天進(jìn)食的八個小時內(nèi)，胃口非常好。? 到了一月份的例行體檢驗(yàn)血，我對自己的膽固醇指標(biāo)，充滿無比的自信。但結(jié)果出來時，卻讓我吃了一驚。

4/ 膽固醇數(shù)據(jù)美國使用的單位是 mg/dL, 歐洲和中國使用的是 mmol/uL 。前者到后者的換算，如果是總膽固醇，低密，高密，要乘以 0.02586 ；如果是甘油三脂，要乘以 0.01129.

5/ 我的化驗(yàn)結(jié)果以 mg/DL 為單位是：

總膽固醇 （Total Cholesterol, 下簡稱 TC) 210, 正常范圍 ( 100-199)

高密度膽固醇 (HDL， 俗稱好膽固醇)? ? ? ? ?53， 正常范圍 （> 40)

低密度膽固醇 (LDL， 俗稱壞膽固醇)? ? ? ? 148， 正常范圍 （ 0-99)

甘油三脂（ Triglyceride,下簡稱 TRIG)? ? ? 52.? 正常范圍 ( 0-149)

6/ 和一年多前體檢結(jié)果相比，TRIG 下降了接近 60%，HDL 上升了 40%，這都非常好，在意料之中。TC/HDL 比值只有 3.96 ( 低于 5 都屬于低心臟病風(fēng)險(xiǎn)），也很好。但 TC 和 LDL 的絕對值比上次都增加了 6% 左右。理論上，LDL 越高，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)越高。我的 TC 比正常范圍的高點(diǎn) (100-199) 超出 5%,? LDL 比正常范圍 （0-99）的高點(diǎn)多了將近 50%。按理說，體重降了這么多，腰圍也降下來了， 糖吃得更少了，一直堅(jiān)持鍛煉，精神也更好了，膽固醇應(yīng)當(dāng)更低才對，這是怎么一回事？?

7/? 著名科幻小說作家阿西莫夫曾說，“在科學(xué)領(lǐng)域，最讓人激動的，那些昭示著全新發(fā)現(xiàn)的話語，不是 ”優(yōu)瑞卡，我找到了“， 而是”這挺滑稽的“ （That's funny ) 。成功斷食減糖減重到三十年來最低點(diǎn)，總膽固醇和 LDL 反而上升到三十年來最高點(diǎn)，That's funny!

8/ 于是我開始了對心血管疾病和膽固醇研究的速成之旅，幾天內(nèi)閱讀了幾十篇論文，報(bào)告和書籍。人性有個微妙的特點(diǎn)，如果發(fā)現(xiàn)某個和自己利益相關(guān)的數(shù)據(jù)比想象的要差，就會挖空心思尋找證據(jù)，來證明這個數(shù)據(jù)沒那么壞，甚至對自己有利；如果買了某個股票后價格下跌，就每天不斷尋找這個股票的好消息來安慰自己。這一點(diǎn)，我也不能完全脫俗。

9/ 關(guān)于心臟病的微觀形成機(jī)制 （這里討論的是動脈粥樣硬化 （Arteriosclerosis） 導(dǎo)致的心臟?。瑐鹘y(tǒng)主流的理論框架大概是這樣的 （實(shí)際機(jī)制要比下面的描述要更復(fù)雜）

一） 動脈壁主要分三層，內(nèi)膜（或內(nèi)皮， endothelium， 又稱 tunica intima ）是介于血流和動脈壁外層的第一道防線，是一層薄薄的細(xì)胞。

二） 粥樣硬化起始于內(nèi)膜受損，受損的原因多種多樣：空氣污染，吸煙，膽固醇過高，高血壓，等等。受損后，一些分子，常見的是低密膽固醇 LDL，開始通過動脈內(nèi)膜進(jìn)入動脈壁，越積越多。

三） 膽固醇微粒的入侵，會導(dǎo)致體內(nèi)的免疫反應(yīng)，體內(nèi)會產(chǎn)生一種巨噬細(xì)胞 (macrophagy) 來吞噬這些 LDL, 吃完之后，他們自己也死掉，變成所謂的泡沫細(xì)胞 (foam cell)，因?yàn)殚L得像海水的泡沫，所以得名。泡沫細(xì)胞越積越多，形成斑塊。

四） 動脈壁中層的平滑肌細(xì)胞 ( smooth muscle cell) 感覺到有異樣，進(jìn)入動脈壁內(nèi)膜，在泡沫細(xì)胞周圍建立所謂“纖維性被膜”(fibrous cap) ， 并且往里面輸入鈣，斑塊開始硬化，血管內(nèi)壁也開始變得僵硬。

五）斑塊越來越大，使動脈壁增厚，開始擠壓動脈血管，使其變窄，減少血液流動。

六）斑塊日積月累，一旦越過某個臨界點(diǎn)，斑塊破裂，釋放到血管，激發(fā)血小板的應(yīng)急反應(yīng)，導(dǎo)致血凝塊，血凝塊越積越多，幾分鐘內(nèi)導(dǎo)致整個血管堵塞，心臟病爆發(fā)，如果不及時救治可能。

所以很明顯，年紀(jì)越大，動脈內(nèi)積累的斑塊越來越多，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也越來越大。

10/ 上世紀(jì)四十年代，美國醫(yī)學(xué)界，對于心血管疾病病的認(rèn)知，還相當(dāng)落后。羅斯?？偨y(tǒng) 1933年上臺時，血壓高達(dá) 140/100, 1944年高達(dá) 210/120, 白宮御用醫(yī)生居然認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)不大,沒有采取針對性的治療措施。總統(tǒng)都是如此，普通老百姓就更不用說了?？股貙魅静∮行Э刂坪螅鞣N心血管疾病引發(fā)的猝死給人們帶來極大恐慌。一直到五十年代，醫(yī)學(xué)界的主流共識是，高血壓，高膽固醇，動脈變窄和阻塞是衰老的正常體現(xiàn)，天經(jīng)地義，沒有治療方法。1955年九月，64 歲的美國總統(tǒng)艾森豪威爾度假時心臟病突發(fā)，次日道瓊斯指數(shù)下跌 6%，為二戰(zhàn)結(jié)束后單日最大跌幅，股市市值損失總計(jì)一百四十億美元。艾森豪威爾一天抽三到四包煙，但上世紀(jì)四五十年代醫(yī)學(xué)界的主流共識，居然是：吸煙無害。

11/ 1948年，國會專門撥款，選擇在馬賽諸塞州的一個叫 Framingham 的城市，進(jìn)行大規(guī)模的長期心血管疾病跟蹤研究。第一批研究對象 5200多名成年人， 歷經(jīng)三代人和五個不同的 cohort study （隊(duì)列研究），現(xiàn)在仍然在繼續(xù)進(jìn)行, 合計(jì)已經(jīng)納入超過一點(diǎn)五萬人。隨著各種數(shù)據(jù)的積累，包括膽固醇指標(biāo)在內(nèi)的各種風(fēng)險(xiǎn)因子 (risk factor) 對于心臟病爆發(fā)的預(yù)測幾率計(jì)算的模型，在七十年代以后慢慢建立，成熟。

12/ 美國心臟協(xié)會 (AHA) 對于心血管疾病的指導(dǎo)報(bào)告，很多數(shù)據(jù)來自于 Framingham Heart Study. 這里面有個最關(guān)鍵的東西，叫做? Pooled Cohort Equation ( PCE, 可以翻譯成 “合并隊(duì)列方程”），主要根據(jù)下面幾個數(shù)據(jù)來預(yù)測病人十年內(nèi)得心臟病的幾率：

“年齡，性別，總膽固醇， 高密度膽固醇 (HDL), 收縮血壓，是否糖尿病，是否吸煙”

網(wǎng)上搜一下 “ascvd risk calculator”關(guān)鍵詞就可以找到各種計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)的網(wǎng)頁。因?yàn)?Framingham 心臟研究對象大部分是白人，用它的公式估算東亞裔人口的心臟病風(fēng)險(xiǎn)，會略微高估。

13/ 體檢報(bào)告上關(guān)于膽固醇的正常范圍的切點(diǎn)劃分，比如 TC 是 100-199， LDL 是 0-99， 是基于這些指標(biāo)對于預(yù)測患病的所謂“敏感性” （sensivity） 和“特異性” （specificity）來選定的參考數(shù)字， 有一定主觀性；不是說超標(biāo)一點(diǎn)點(diǎn)了，就大事不好，天馬上要塌下來了，而要看病人的各方面指標(biāo)，全面的評估風(fēng)險(xiǎn)。

14/ 我到網(wǎng)頁上輸入了自己的各項(xiàng)指標(biāo)。血壓幾次測量的結(jié)果，在 110-125 之間不等。按照 110 的血壓，十年內(nèi)心臟病的風(fēng)險(xiǎn)是 2.4%；按照 125 的血壓，風(fēng)險(xiǎn)是 3%。而同齡人中最優(yōu)值是 1.9%。因?yàn)?Framingham 心臟研究的數(shù)據(jù)會高估東亞人的風(fēng)險(xiǎn)，所以我的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)更小。雖然 TC 和 LDL 超標(biāo)了，但看樣子很大程度上被良好的 HDL 和其它風(fēng)險(xiǎn)因子給彌補(bǔ)了。

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15/ 但是，我費(fèi)了那么大勁斷食減重，如此健康的生活方式，LDL 和 TC 為什么不升反降？這兩個參數(shù)是否真的是越低越好嗎？

16/ 一組關(guān)于 LDL 和“全因死亡率”（就是包括心臟病在內(nèi)的各種死亡率）的論文進(jìn)入了我的視野。日本愛媛大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)者 Ryuichi Kawamoto 為第一作者的團(tuán)隊(duì)， 2021年發(fā)表論文， "Low density lipoprotein cholesterol and all cause mortality rate" 在從 2002年開始跟蹤調(diào)查 3700名農(nóng)村居民 (年齡中位數(shù)在 65左右) 的后研究發(fā)現(xiàn)，全因死亡率 ( all cause mortality) 和 LDL 有相反的關(guān)系。在各個年齡組，基本都是 LDL 越高，全因死亡率越低。比如 55-65歲年齡組，783個測試者，LDL 高于 144 的那一組，死亡率只有 1.6%，而 LDL 低于 70 的那一組，死亡率高達(dá) 14.3%。自然雜志 2021年11月發(fā)表的一篇論文，第一作者為來自天津的 "Ya Liu", 論文標(biāo)題 “Association between low density lipoprotein cholesterol and all-cause mortality: results from the NHANES 1999–2014”， 根據(jù) 19000名被調(diào)查者的數(shù)據(jù)，大致結(jié)論是，LDL 低于 130 時，LDL 越低，全因死亡率越高。還有丹麥和日本的其它幾篇論文，也有類似的結(jié)論。我的 LDL 是 148， 非常接近這里面的最優(yōu)值 （130-140 之間），我又找到了自己非常健康的新證據(jù)！

17/ 但是相關(guān)性，不等同因果關(guān)系。這些論文，還屬于"觀察性研究" (observational study)，不是隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，還無法建立因果關(guān)系。因?yàn)榭赡苡行┨囟膊〉娜?（比如癌癥） LDL 會偏低，拉高了這個組的人的死亡率。LDL 低在這里只是疾病帶來的后果而非原因，病人的死亡可能也和心血管毫無關(guān)系。要以這些“觀察性研究”推翻之前的 “LDL越高，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)也更高”的結(jié)論，還需要更多更細(xì)的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)的大數(shù)據(jù)來證明。一個類似的例子是，有人發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常旅行的孩子在成年后更容易成功，但不能就此得出”旅行容易導(dǎo)致成功“的結(jié)論，而實(shí)際上更符合常識的原因，是孩子的家里比較有錢，自然經(jīng)常帶他們出去旅行。

18/ 于是我發(fā)現(xiàn)了一位名叫 Dave Feldman 的軟件工程師的網(wǎng)站cholesterolcode.com。Feldman 是一個四十多歲的軟件工程師，從 2015年四月開始所謂的“生酮飲食” (Keto Diet). 生酮飲食是一種高蛋白質(zhì)低碳水的飲食結(jié)構(gòu)，最初發(fā)現(xiàn)對治療癲癇癥有效，后來流行的一個原因是因?yàn)樗鼘Σ糠秩藴p肥和預(yù)防糖尿病有良好效果，因?yàn)樯眢w攝入碳水化合物少，被迫燃燒脂肪來提供能量，脂肪被肝臟轉(zhuǎn)化后的一個產(chǎn)物就是酮體 (ketone bodies), 生酮飲食因此得名?！伴g歇性斷食+低碳水”可以看成是加強(qiáng)版的“生酮飲食”。選擇“生酮飲食”者，很多則是因?yàn)槿狈σ懔騽e的原因無法踐行“間歇性斷食”。?

19/ Feldman 踐行生酮飲食的動機(jī)，就是因?yàn)樽约后w檢時發(fā)現(xiàn)身體已經(jīng)接近糖尿病的邊緣。生酮飲食六個月后再去檢測血脂，發(fā)現(xiàn)自己的總膽固醇 （TC）反而從 186升到 357，LDL 從 137 升到 271， 單從膽固醇數(shù)據(jù)來看，他的心臟病風(fēng)險(xiǎn)似乎嚴(yán)重增加，盡管他其實(shí)自我感覺，比六個月前好多了。

20/ 此后他對鉆研飲食和膽固醇達(dá)到癡迷的程度，36個月內(nèi)對自己做了 155 次血檢，探索在生酮飲食期間，做各種調(diào)整，對膽固醇，尤其是 LDL 的影響。在對自己身體的測試上，他發(fā)現(xiàn)：攝入高脂肪食物越多，他的 LDL 不升反降。脂肪攝入和? LDL 水平是完美的反向關(guān)系。他個人 LDL , 也經(jīng)歷巨大波動，從 98 到 368 不等。后來他在十幾個朋友身上做實(shí)驗(yàn)，也獲得同樣的結(jié)果，就是生酮飲食者如果在驗(yàn)血前三天服用大量高脂肪食物，LDL 平均下降 16% （ 25 mg/dl). 有些人因?yàn)橛辛烁玫? LDL 數(shù)據(jù)，因此降低了自己的人壽保險(xiǎn)費(fèi)率。另外，當(dāng)他調(diào)整自己的體重 (在 190-200 磅之間）時， 還發(fā)現(xiàn)，自己的體重和 LDL 有反向關(guān)系，就是身體越重， LDL 反而越低， 反之亦然。第三個發(fā)現(xiàn)是， TRIG 的測量值和空腹時間強(qiáng)相關(guān)，空腹十二個小時到空腹十四點(diǎn)五小時之間測量的 TRIG 值，會隨時間推移突然大幅度下降，然后再趨于平緩。

21/ Feldman 把他的各種測試數(shù)據(jù)和體驗(yàn)放到網(wǎng)站上，尋求其他人的反饋。此后若干年.他總結(jié)發(fā)現(xiàn)，生酮飲食實(shí)踐者中，會有很多人膽固醇大幅度升高， 尤其是有一類叫作 Lean Mass Hyper Responder (瘦肌超級反應(yīng)者，下簡稱 LMHR) 會有下述表現(xiàn)：

膽固醇比以前增長 50-100% 不等, 但 TRIG 會大幅度下降。典型數(shù)據(jù)是 HDL> 80, TRIG < 70, LDL> 200?

22/ Feldman 傾向于認(rèn)為 LMHR 類型的人，往往外型苗條，長期鍛煉，雖然膽固醇偏高，但是因?yàn)椤昂玫脑颉倍撸虼藢?shí)際心臟病風(fēng)險(xiǎn)很小。但科學(xué)的態(tài)度是，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)論，最終仍然需要長時間的，大量樣本的隨機(jī)跟蹤實(shí)驗(yàn)才能建立。

23/ 基于傳統(tǒng)數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算模型，因?yàn)榈凸? TRIG 這個風(fēng)險(xiǎn)因子的作用，而大大高估 LMHR 人群的心臟病風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，有學(xué)者曾去分析 Framingham 的數(shù)據(jù)庫，在 3500 個樣本里面，發(fā)現(xiàn)，當(dāng) TRIG 小于 100 時，心臟病風(fēng)險(xiǎn)更低了，而且即使 LDL 超過 130，被觀察者未來得心臟病的幾率 (odds ratio) 和 LDL 更低的的人相差無幾。（原論文 2016年發(fā)表，第一作者 Jacquelaine Bartlett， 標(biāo)題是 “Is isolated LDL Cholesterol a risk factor in cardiovascular disease risk factor? new insights from the framingham study” ）?

24/ 為什么 LMHR 的人會有如此高的 LDL?? Feldman 的假說是：

因?yàn)樯嬍痴咛妓衔飻z入極少，體內(nèi)葡萄糖很快用盡，需要消耗脂肪才能給細(xì)胞提供能量，這和普通人通過碳水化合物分解成葡萄糖給細(xì)胞提供能量的路徑完全不一樣。那脂肪從哪里來？要么來自外界食入，要么來自肝臟里存儲的甘油三酯 (TRIG)?？崭?12個小時后，因?yàn)槿狈μ妓衔?，肝臟內(nèi)的 TRIG，通過 VLDL （超低密度脂蛋白）運(yùn)輸?shù)郊∪饫?。?這可以解釋為什么 Feldman 描述他在空腹 12個小時和空腹 14個小時兩次測試 TRIG 值銳減， 因?yàn)榭崭?12個小時后，肝臟只能消耗自己存儲的 TRIG 了）。VLDL 完成運(yùn)送 TRIG 的使命后，就最終轉(zhuǎn)化成 LDL 回到血液里。這也可以解釋為什么 Feldman 攝入脂肪越多，之后驗(yàn)血時 LDL 濃度反而越低，因?yàn)檫@個脂肪來自外部，無需消耗肝臟里的 TRIG.

25/ 這種情況下的 LDL 值偏高， 和普通情況下的 LDL 偏高， 有什么區(qū)別?

Feldman 的假說是，傳統(tǒng)觀點(diǎn)里的高 LDL 有害，底層原因是因?yàn)椴∪说募?xì)胞對胰島素產(chǎn)生抵抗 (因?yàn)檠沁^高），吸受 VLDL 和他運(yùn)來的 TRIG 能力減弱, 進(jìn)而導(dǎo)致肝臟試圖分泌更多的 VLDL 運(yùn)到細(xì)胞哪里去, 在血管里造成交通擁堵，結(jié)果是血液里存在高濃度無法被吸收的 TRIG 和大量 VLDL 轉(zhuǎn)換成的 LDL。在這種背景下高 LDL, 和前一種沒有胰島素抵抗情況下的高 LDL, 完全不可同日而語。就好像 2021年初大餅價格破四萬美元時，市場歡呼雀躍，大家有說有笑；但 2022年初又回歸四萬美元時，市場鴉雀無聲，哀嘆泡沫破滅。同樣的價格，完全不同的市場情緒。

26/ 假說終究是假說，預(yù)知后事如何，且聽下回分解。

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