腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是出血性腦卒中最常見(jiàn)的亞型，占急性腦血管疾?。ㄖ酗L(fēng)）的20%-30%，在急性期死亡率為30%-40%。中老年人是腦出血發(fā)生的主要人群，以40—70歲為最主要的發(fā)病年齡，秋冬季尤甚。

腦出血的原因主要與腦血管的病變、硬化有關(guān)，而血管的病變與高血脂、糖尿病、高血壓、血管的老化、吸煙等密切相關(guān)。通常所說(shuō)的腦溢血是指自發(fā)性原發(fā)性腦出血，患者往往由于情緒激動(dòng)、費(fèi)勁用力時(shí)突然發(fā)病，表現(xiàn)為失語(yǔ)、偏癱，重者意識(shí)不清，半數(shù)以上患者伴有頭痛、嘔吐。

人類一旦發(fā)生腦出血、腦梗死、腦外傷等疾病后，損傷的神經(jīng)功能難以恢復(fù)，多遺留嚴(yán)重的后遺癥。

腦出血后遺癥給很多患者帶來(lái)了困擾，其基本病理變化是患者身體內(nèi)上下行神經(jīng)傳導(dǎo)通路部分或全部離斷，引起了神經(jīng)功能缺失。腦出血后遺癥的治療不是簡(jiǎn)單的損傷再修復(fù)過(guò)程，目前傳統(tǒng)的藥物和手術(shù)治療效果不明顯，臨床上急需更有效的治療手段。

近年來(lái)，干細(xì)胞移植治療的發(fā)展給神經(jīng)系統(tǒng)性疾病帶來(lái)了希望，也讓臨床控制腦出血后遺癥成為了可能?；诟杉?xì)胞的再生醫(yī)學(xué)技術(shù)已經(jīng)成為了腦出血后遺癥的全新治療手段，為患者的康復(fù)帶來(lái)了希望。

來(lái)自臺(tái)灣大學(xué)的學(xué)者發(fā)表了一篇《Potential of stem cell therapy in intracerebral hemorrhage》研究文章，綜述了腦出血的病理生理機(jī)制及其治療靶點(diǎn)，并介紹了干細(xì)胞的治療機(jī)制(如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)再生)；進(jìn)一步列出并回顧了已完成/已發(fā)表和正在進(jìn)行的支持干細(xì)胞治療ICH安全性和有效性的臨床試驗(yàn)。

01

上百篇文獻(xiàn)表明：

干細(xì)胞治療可促進(jìn)神經(jīng)再生，提高患者生活質(zhì)量

自發(fā)性腦出血(ICH)的治療是困難的，且存在爭(zhēng)議。因此，為這些患者開(kāi)發(fā)有效的治療方案是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。干細(xì)胞治療因其在組織替代、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)生成、血管生成、抗凋亡和免疫調(diào)節(jié)等方面的優(yōu)勢(shì)而被廣泛應(yīng)用于多種腦部疾病。因此，這種治療方法在ICH的治療中得到了廣泛的關(guān)注。

文章篩選了PubMed上100多篇英文出版物，收集干細(xì)胞治療、腦出血或出血性中風(fēng)的文章和評(píng)論。大量動(dòng)物研究表明，干細(xì)胞治療可減輕腦出血所致的神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)神經(jīng)再生。在這篇綜述中，通過(guò)比較2017-2020年與2003-2013年發(fā)表的研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，強(qiáng)調(diào)了再生策略方面的最新想法。

因此，理論上有必要采取以下步驟對(duì)腦出血患者進(jìn)行成功的治療:?

(1)清除血腫，以減輕腦組織的壓力和血腫毒性代謝物造成的損傷; ?

(2)止血，避免再出血;?

(3)預(yù)防繼發(fā)性腦損傷(如腦水腫和神經(jīng)炎癥); ?

(4)促進(jìn)神經(jīng)再生。

通過(guò)這些步驟的成功實(shí)施，可以顯著降低腦出血患者的神經(jīng)功能缺損，提高患者的自理能力和生活質(zhì)量?；谠谕饪聘深A(yù)方面取得的進(jìn)步，第一和第二步驟不再是ICH治療的限制。由于干細(xì)胞治療的多重效應(yīng)，人們認(rèn)為干細(xì)胞治療可以改善這些后續(xù)步驟。

02

干細(xì)胞治療腦出血的機(jī)制

多能干細(xì)胞具有增殖和分化成幾乎所有細(xì)胞類型的能力，包括神經(jīng)細(xì)胞。臨床前研究已反復(fù)證明干細(xì)胞在治療各種腦部疾病中的有效性。

關(guān)于腦出血，動(dòng)物研究表明，干細(xì)胞可以減輕腦出血引起的腦損傷，促進(jìn)功能恢復(fù)。此外，早期干細(xì)胞移植在腦出血?jiǎng)游镏邪l(fā)揮了更好的效果，根據(jù)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，增加了功能恢復(fù)的程度。治療效果與這些干細(xì)胞分化成神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞替代有關(guān)。

干細(xì)胞治療的機(jī)制除了細(xì)胞替代外，還包括神經(jīng)修復(fù)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、內(nèi)源性神經(jīng)再生、血管生成、抗凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等。

臨床前研究表明，注射干細(xì)胞遷移ICH部位，并調(diào)節(jié)附近的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，減少促炎細(xì)胞因子的水平(如interleukin-1β(IL- 1β)和腫瘤壞死因子-α)和增加抗炎細(xì)胞因子(IL- 4和IL- 10等)。

有趣的是，最近的研究表明，通過(guò)靜脈注射干細(xì)胞大多存在于動(dòng)物的肺和脾臟，而只有有限數(shù)量的細(xì)胞遷移到大腦。盡管有這樣的觀察，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物表現(xiàn)出顯著的行為和神經(jīng)恢復(fù)。有一種假設(shè)是干細(xì)胞通過(guò)釋放細(xì)胞因子與遠(yuǎn)端器官相互作用來(lái)調(diào)節(jié)大腦的免疫反應(yīng)。

此外，干細(xì)胞治療研究表明，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(如BDNF、GDNF、NGF)或干細(xì)胞來(lái)源的其他因子滋養(yǎng)和保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。干細(xì)胞還產(chǎn)生VEGF，促進(jìn)血管生成，改善腦出血微環(huán)境中神經(jīng)細(xì)胞的存活。此外，研究發(fā)現(xiàn)ICH區(qū)域含有較低水平的促凋亡蛋白(p53)和較高水平的抗凋亡蛋白(BCL-2)，提示干細(xì)胞具有抗凋亡的特性。最重要的是，體細(xì)胞干細(xì)胞，如間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)，分化為神經(jīng)細(xì)胞的能力有限。因此，推測(cè)干細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)作用是由上述機(jī)制介導(dǎo)的。

傳統(tǒng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)概念表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)法再生; 然而，這一概念在20世紀(jì)90年代被修訂。從目前的認(rèn)識(shí)來(lái)看，神經(jīng)干細(xì)胞存在于側(cè)腦室的頂區(qū)和海馬齒狀回顆粒下層。腦損傷后，這些區(qū)域的干細(xì)胞增殖并遷移到損傷區(qū)域。研究表明，干細(xì)胞治療可以促進(jìn)這些內(nèi)源性干細(xì)胞的增殖和遷移?？茖W(xué)家們認(rèn)為這與應(yīng)用干細(xì)胞分泌多種生長(zhǎng)因子有關(guān)。無(wú)論其機(jī)制如何，利用干細(xì)胞促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)已成為再生醫(yī)學(xué)的重要策略。

03

大量臨床研究表明：干細(xì)胞治療腦出血安全有效

本文回顧了PubMed上的臨床數(shù)據(jù)，并從ClinicalTrials.gov上收集了目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。自2011年以來(lái)，干細(xì)胞治療腦出血在多個(gè)國(guó)家臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用有所增加，特別是在中國(guó)。收集的臨床研究數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)干細(xì)胞治療的安全性，以及它在改善腦出血患者神經(jīng)功能缺陷方面的作用。

腦出血患者進(jìn)行干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)列表

臨床案例1：

2012年，解放軍第251醫(yī)院的科研團(tuán)隊(duì)在《中國(guó)組織工程研究》中報(bào)道了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植聯(lián)合綜合康復(fù)治療對(duì)腦出血后遺癥的治療效果。

45例腦出血患者根據(jù)入院?jiǎn)坞p日被分為2組：治療組22例患者，對(duì)照組23例患者。常規(guī)治療10至18天后，所有患者均存在不同程度的后遺癥。

隨后，治療組接受了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植聯(lián)合康復(fù)治療，對(duì)照組僅接受康復(fù)治療。治療后所有患者均接受了12個(gè)月的隨訪。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，治療組肢體運(yùn)動(dòng)功能及日常生活能力的改善更為明顯，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞配合綜合康復(fù)治療有協(xié)同并彌補(bǔ)其不足的優(yōu)點(diǎn)。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，臍帶中的間充質(zhì)干細(xì)胞體外培養(yǎng)后移植治療腦出血后遺癥無(wú)特殊不良反應(yīng)，配合綜合康復(fù)治療可達(dá)到功能恢復(fù)的較好效果。

臨床案例2：

2017年9月，河南南陽(yáng)南石醫(yī)院在《中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病》上報(bào)道了間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）移植治療對(duì)腦出血患者外周血中內(nèi)皮祖細(xì)胞活化度及神經(jīng)功能的影響。

86例腦出血患者，依據(jù)治療方案不同分為2組各43例。統(tǒng)計(jì)對(duì)比２組治療后１周、２周、３周、４周外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞活化度與治療后3周、4周神經(jīng)功能缺損評(píng)分、日常生活能力評(píng)分及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子［神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）］水平。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)腦出血患者應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療效果顯著，可明顯減輕患者神經(jīng)功能損傷，提高內(nèi)皮祖細(xì)胞與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，促進(jìn)其神經(jīng)功能恢復(fù)，提升其日常生活能力。

綜上所述，干細(xì)胞治療能有效改善腦出血后的功能恢復(fù)。干細(xì)胞治療的可能機(jī)制包括細(xì)胞替代、促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)再生、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)等。

總體而言，干細(xì)胞修復(fù)腦出血后遺癥十分有前景，在臨床研究中對(duì)改善患者生存質(zhì)量、幫助患者更好恢復(fù)有巨大的潛力。