撰文：南方醫(yī)科大學(xué) Mie

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近日，全球第四位艾滋病患者經(jīng)干細(xì)胞移植后獲“治愈”的新聞被關(guān)注。這是美國希望之城醫(yī)學(xué)中心的研究人員在國際艾滋病大會(huì)預(yù)備會(huì)議中做的一個(gè)報(bào)告，一位66歲的男性艾滋病患者接受帶CCR5突變的造血干細(xì)胞移植后已獲得長期緩解，無需服用抗病毒藥物。這名接受白血病治療的患者是世界上第四位艾滋病病毒長期緩解的患者，也是年齡最大的患者，他接受了來自一名帶有罕見基因突變的捐贈(zèng)者的干細(xì)胞移植。

在此之前，全球已經(jīng)有3位HIV患者在接受干細(xì)胞移植后“治愈”，他們分別為“柏林病人”、“倫敦病人”、“紐約病人”，均是接受了含有CCR5基因突變的干細(xì)胞移植。

這則案例再次激發(fā)了人們對(duì)干細(xì)胞治療艾滋病的期待。今天我們就來看看，近年來干細(xì)胞在HIV領(lǐng)域的應(yīng)用與進(jìn)展。

艾滋病及其治療挑戰(zhàn)

盡管在近27年前就發(fā)現(xiàn)了第一例，并在25年前發(fā)現(xiàn)了病原體，但對(duì)于有效控制艾滋病大流行來說，仍然難以捉摸。

導(dǎo)致艾滋病的病原體是HIV，是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒疾病，具有傳染性，會(huì)破壞人體主動(dòng)免疫系統(tǒng)。人體感染HIV后，HIV會(huì)滲入T細(xì)胞和單核細(xì)胞，之后開始增殖，等待時(shí)機(jī)裂解細(xì)胞，離開宿主細(xì)胞不斷感染其他細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體主動(dòng)免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損，令患者逐漸喪失對(duì)各種疾病的抵抗能力，最終導(dǎo)致死亡。艾滋病摧毀了數(shù)百萬人的健康，并繼續(xù)對(duì)數(shù)百萬人的健康造成嚴(yán)重破壞。

針對(duì)艾滋病而言，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（雞尾酒療法）是唯一的治療方法。盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法顯著降低了HIV的強(qiáng)度和傳播，但該病毒并未被根除，且該療法也不能修復(fù)受損的免疫系統(tǒng)。此外，該療法可能會(huì)導(dǎo)致額外的健康問題，種種弊端給治愈艾滋病帶來了挑戰(zhàn)。

根據(jù)當(dāng)前對(duì)于艾滋病的了解，研究人員仍在努力開發(fā)一種針對(duì)艾滋病毒及其相關(guān)疾病以及艾滋病的全面有效的治療方法。近年來出現(xiàn)了基于干細(xì)胞的HIV跟艾滋病治療策略，并已成為一個(gè)關(guān)鍵的研究領(lǐng)域。

新綜述談?wù)摳杉?xì)胞在HIV中的應(yīng)用

日期，國外研究者在Biologics（生物制劑）期刊發(fā)表了一篇綜述，系統(tǒng)總結(jié)了干細(xì)胞療法在HIV及艾滋病中的應(yīng)用[1]。

細(xì)胞療法正在成為全球生物醫(yī)學(xué)研究的主要課題。迄今為止，世界衛(wèi)生組織國際臨床實(shí)驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站已記錄了3000多項(xiàng)基于成體干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，涉及疾病領(lǐng)域廣泛，近些年來陸續(xù)有治療有效數(shù)據(jù)發(fā)表。因此，對(duì)于患有現(xiàn)有臨床手段較難治愈的疾病的人來說，干細(xì)胞療法可能是一種可行的治療選擇。此外，它們還可用于制定新的抗感染治療戰(zhàn)略計(jì)劃，并加強(qiáng)對(duì)HIV感染等免疫疾病的治療。

干細(xì)胞是真正可以自我更新、并分化為特定成熟細(xì)胞類型的人體必需細(xì)胞。由于各種干細(xì)胞的特性，基于干細(xì)胞的臨床療法被寄予厚望。

在HIV患者中，干細(xì)胞療法有助于抑制病毒增殖。干細(xì)胞還可以分化為免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，還可修復(fù)細(xì)胞以及組織損傷，從而增強(qiáng)機(jī)體主動(dòng)免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體免疫力以及抗病毒能力，降低機(jī)體被其余病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。

干細(xì)胞治療在HIV管理方面取得了令人矚目的成果，并有可能對(duì)未來的HIV治療和預(yù)防產(chǎn)生重大影響。

干細(xì)胞治療艾滋病的臨床進(jìn)展

近年來，國內(nèi)外均有學(xué)者發(fā)表了干細(xì)胞治療艾滋病的臨床研究成果，采用的干細(xì)胞類型從造血干細(xì)胞到間充質(zhì)干細(xì)胞，

造血干細(xì)胞在艾滋病領(lǐng)域的應(yīng)用，比較為人所知的就是上述四個(gè)案例中移植的CCR5突變的造血干細(xì)胞。CCR5是一種細(xì)胞膜蛋白，也是HIV-1入侵機(jī)體細(xì)胞的主要受體之一。當(dāng)移植了CCR5突變的造血干細(xì)胞時(shí)，就相當(dāng)于缺乏CCR5膜蛋白這個(gè)輔助受體，HIV-1病毒就無法侵入CD4免疫細(xì)胞。

而隨著研究發(fā)展，許多科學(xué)家將間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用到了艾滋病的治療研究當(dāng)中，并發(fā)現(xiàn)其在重建患者免疫力上發(fā)揮重要作用。

國際上，加州大學(xué)戴維斯分校的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)利用猴免疫缺陷病毒（SIV，相當(dāng)于人類的HIV）感染的恒河猴艾滋病模型，研究同種異體骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞體內(nèi)給藥能否減輕腸道炎癥和修復(fù)黏膜淋巴功能，以恢復(fù)抗病毒免疫[2]。研究發(fā)現(xiàn)這種間充質(zhì)干細(xì)胞可以減少艾滋病的病毒數(shù)量，增強(qiáng)免疫力，恢復(fù)被猴免疫缺陷病毒（SIV，相當(dāng)于人類的HIV）損壞的腸道淋巴濾泡，還有助于抗原激活淋巴細(xì)胞的腸道歸巢。為多管齊下的艾滋病病毒根除策略提供了科學(xué)依據(jù)。

在國內(nèi)，在2021年，王福生院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)輸注人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療艾滋病患者是安全可靠的。該研究設(shè)計(jì)了這項(xiàng)針對(duì)HIV-1 INR患者的hUC-MSC輸注的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量確定的II期臨床試驗(yàn)[3]。

研究納入了72名患者。他們被分配接受高劑量（1.5×10^6/kg ）或低劑量（0.5×10^6/kg ）間充質(zhì)干細(xì)胞或安慰劑。其主要是評(píng)估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸血后CD4+T、CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)情況，并確認(rèn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸血的安全性。

該研究發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療是安全且耐受良好的。與基線相比，治療48周后，高劑量組和低劑量組的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，但對(duì)照組沒有變化。Kaplan-Meier分析顯示，與對(duì)照組相比，低劑量組獲得免疫應(yīng)答的累積概率更高（95.8%對(duì)70.8%）。然而，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療改善艾滋病患者免疫重建的療效仍需要在大型隊(duì)列研究中進(jìn)一步研究。

當(dāng)前干細(xì)胞治療艾滋病仍處于臨床前試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)中，且受到研究者的廣泛關(guān)注。隨著干細(xì)胞移植水平的不斷發(fā)展，相信干細(xì)胞在艾滋病的治療中能發(fā)揮更大的作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kandula, Usha Rani, and Addisu Dabi Wake. “Promising Stem Cell therapy in the Management of HIV and AIDS: A Narrative Review.” Biologics : targets & therapy vol. 16 89-105. 8 Jul. 2022.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35836496/

[2] Mariana G. Weber, Chara J. Walters-Laird, Amir Kol, Clarissa Santos Rocha, Lauren A. Hirao, Abigail Mende, Bipin Balan, Juan Arredondo, Sonny R. Elizaldi, Smita S. Iyer, Alice F. Tarantal, Satya Dandekar. Gut germinal center regeneration and enhanced antiviral immunity by mesenchymal stem/stromal cells in SIV infection. JCI Insight, 2021; 6 (12)

鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8262475/

[3] Wang, L., Zhang, Z., Xu, R. et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion in immune non-responders with AIDS: a multicenter randomized controlled trial. Sig Transduct Target Ther 6, 217 (2021).

鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-021-00607-2#citeas