??????? 為大家介紹一篇2020年發(fā)表在Blood上的文章，題目為“Thrombosis in patients with myeloma treated in the Myeloma IX and Myeloma XI phase 3 randomized controlled trials”。NDMM患者使用免疫調(diào)節(jié)劑治療會(huì)造成高風(fēng)險(xiǎn)的靜脈血栓栓塞癥(VTE)，但是關(guān)于這方面的大型前瞻性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)是缺乏的。本研究呈現(xiàn)了兩個(gè)大型3期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)MyelomaⅨ和MyelomaXI的患者相關(guān)數(shù)據(jù)分析，這些患者被分為了符合移植條件或不符合移植條件的。

??????? 在MyelomaⅨ的患者中，符合移植條件的患者被隨機(jī)分配了以“環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、長(zhǎng)春新堿(vincristine)、阿霉素(doxorubicin)、地塞米松(dexamethasone)”（CVAD）為方案的誘導(dǎo)或以“環(huán)磷酰胺、沙利度胺(thalidomide)、地塞米松”（CTD）為方案的誘導(dǎo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CVAD方案(22.5%[121/538])比CTD方案(16.1%[89/554])有更高的VTE風(fēng)險(xiǎn)。

??????? 在MyelomaⅨ的患者中，不符合移植條件的患者被隨機(jī)分配了“減弱的CTD”（CTDa）方案和“馬法蘭(melphalan)、潑尼松龍(prednisolone)”（MP）方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CTDa方案(16.0%[68/425])比MP方案(4.1%[17/419])有更高的VTE風(fēng)險(xiǎn)。

??????? 在MyelomaXI的符合移植條件的患者中，VTE的風(fēng)險(xiǎn)和動(dòng)脈血栓形成在兩種不同方案：“環(huán)磷酰胺、來(lái)那度胺(lenalidomide)、地塞米松”（CRD方案）或CTD方案之中均沒(méi)有顯著差異（VTE風(fēng)險(xiǎn)：CRD(12.2%[124/1014]，CTD(13.2[133/1008]；動(dòng)脈血栓形成：CRD(1.2%[12/1014]，CTD1.5%[15/1008]）。

??????? 在MyelomaXI的不符合移植條件的患者中，在兩種不同治療：減弱的CTD(CRDa)和CTDa，VTE風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異(CRDa：10.4%[95/916]；CTDa:10.7%[97/910])。然而，動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)CRDa(3.1%[28/916]）比CTDa(1.6%[15/910])更高。

??????? 血栓事件幾乎全部發(fā)生在開(kāi)始治療的6個(gè)月內(nèi)。血栓形成并未導(dǎo)致不良無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)、總體存活率(OS)，除外MyelomaXI患者的動(dòng)脈血栓事件與不良的OS有關(guān)。

??????? MyelomaXI試驗(yàn)方案納入了國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）血栓預(yù)防建議，且與MyelomaⅨ相比，更多的患者接受了血栓預(yù)防，相同的方案下其VTE發(fā)生率更低。然而，盡管有IMWG推薦的血栓預(yù)防策略，血栓形成的出現(xiàn)仍然是常見(jiàn)的，我們急需新的血栓預(yù)防方法。

摘要圖片：

靜脈血栓形成與癌癥之間有明確的聯(lián)系，并且是癌癥患者的主要死因之一。MM患者的VTE發(fā)生原因是非常復(fù)雜的，至今尚不完全清楚?；颊咴贛M的任何一個(gè)時(shí)期都可以發(fā)展出現(xiàn)血栓形成。漿細(xì)胞癌、其治療和患者相關(guān)的因素都會(huì)造成MM患者血栓的形成。

過(guò)去的十年里，MM 的治療隨著免疫調(diào)節(jié)劑的出現(xiàn)而得以改善，如沙利度胺、來(lái)那度胺、波馬利度胺等。然而，這些藥物繼續(xù)增加了VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，有同樣效應(yīng)的還有激素類藥物。新診斷的MM 患者接受的以免疫調(diào)節(jié)劑和高劑量激素為主的初始治療方案導(dǎo)致血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)。

雖然已經(jīng)有不少研究報(bào)道了VTE的發(fā)生，但是缺少樣本量較大的前瞻性隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)。另外，最常用的兩種免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺、來(lái)那度胺）在導(dǎo)致血栓形成中是否會(huì)導(dǎo)致同等的風(fēng)險(xiǎn)還并不清楚，因?yàn)閮烧叩男Я透弊饔檬遣煌?。最近，用于評(píng)估骨髓瘤導(dǎo)致的VTE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分流行，即IMPEDE VTE評(píng)分和SAVED評(píng)分。這兩個(gè)評(píng)分可以區(qū)分不同患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)，并幫助確定需要預(yù)防血栓的患者。

關(guān)于預(yù)防MM高風(fēng)險(xiǎn)的VTE的策略還存在爭(zhēng)議。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)現(xiàn)實(shí)，阿司匹林、低分子量肝素LMWH和華法林可以降低血栓風(fēng)險(xiǎn)到一個(gè)可以接受的出血閾值，但是這幾個(gè)治療方案哪個(gè)更好還并不清楚。有更多的臨床試驗(yàn)顯示阿哌沙班也可以作為一個(gè)選擇。

醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(Medical Research Council)的Myeloma Ⅸ試驗(yàn)和國(guó)際癌癥研究所(National Cancer Research Institute)的Myeloma XI試驗(yàn)是NDMM患者使用免疫調(diào)節(jié)劑和腎上腺皮質(zhì)激素的最大隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。巧合的是，MyelomaⅨ招募患者是在IMWG血栓預(yù)防指南出版前，而MyelomaXI是在這之后。這兩個(gè)試驗(yàn)，都是3期試驗(yàn)，多中心，平行組、非盲的針對(duì)NDMM患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

方法

1.試驗(yàn)設(shè)計(jì)和治療

Myeloma Ⅸ

1）招募的患者時(shí)間：2003.3-2007.11

2）設(shè)計(jì)：

（1）符合移植條件的患者在自體干細(xì)胞移植前被隨機(jī)分配到CTD或CVAD治療組；

（2）不符合移植條件的患者被隨機(jī)分配到CTDa或MP治療組。

（3）兩類患者在初始治療后，患者被隨機(jī)分配到沙利度胺維持組和僅觀察組。所有患者也被隨機(jī)分配接受二膦酸鹽，或氯膦酸鈉或唑來(lái)膦酸。

Myeloma XI

1）招募的患者時(shí)間：2010.5-2016.4

2）設(shè)計(jì)：

（1）符合移植條件的患者被隨機(jī)分配到CTD或CRD組。第二次在自體干細(xì)胞移植之前，那些取得了部分或最小療效的患者被隨機(jī)分配到增強(qiáng)的CVD組或者不接受繼續(xù)治療的組內(nèi)。那些獲得穩(wěn)定或者發(fā)展疾病狀態(tài)的患者在自體干細(xì)胞移植前都接受了增強(qiáng)治療，而那些獲得了很好的部分療效或者完全響應(yīng)的患者直接進(jìn)行了自體干細(xì)胞移植。

（2）不符合移植條件的患者被隨機(jī)分配到CTDa或者CRDa。兩類患者最終被隨機(jī)分配到來(lái)那度胺維持組或觀察組。

2.目的：估計(jì)頻率、發(fā)生率和各種血栓事件的類型；調(diào)查血栓發(fā)生之前的血栓預(yù)防策略；根據(jù)血栓形成發(fā)生率預(yù)計(jì)PFS和OS。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：

Myeloma Ⅸ：動(dòng)脈血栓事件僅有11例，因此只分析了VTE；

Myeloma XI：VTE和動(dòng)脈血栓均被分析

結(jié)果

1.兩大試驗(yàn)的整體情況：

1）試驗(yàn)時(shí)間：本研究中，試驗(yàn)開(kāi)始后的中位隨訪時(shí)間Myeloma Ⅸ為71個(gè)月，MyelomaXI為60個(gè)月。出現(xiàn)首次VTE的中位時(shí)間在MyelomaⅨ為2.2個(gè)月，在MyelomaXI為2.9個(gè)月。

2）在Myeloma Ⅸ中：

（1）15.2%(295/1936)的患者接受了治療，其中符合移植條件的占19.2%(210/1092)，不符合移植條件的10.1%(85/844)。

（2）至少1個(gè)血栓事件發(fā)生在13.7%(599/4358)的接受治療的患者身上，VTE發(fā)生率為12.2%(532/4358)，動(dòng)脈血栓為1.8%(79/4358)，有些患者既發(fā)生VTE又發(fā)生動(dòng)脈血栓。

（3）在符合移植條件的患者中，血栓事件的發(fā)生率為14.7%(371/2532)，VTE發(fā)生率為13.4%(340/2532)，動(dòng)脈血栓發(fā)生率為1.4%(36/2532)。

（4）不符合移植條件的患者，血栓事件發(fā)生率12.5%(228/1826)，VTE發(fā)生率10.5%(192/1826)，動(dòng)脈血栓發(fā)生率2.4%(43/1826)。少數(shù)的圍移植期相關(guān)血栓事件在兩試驗(yàn)中均有發(fā)生。

2.患者基線特征：

1）VTE事件產(chǎn)生與否的對(duì)比

（1）在Myeloma Ⅸ中，性別、年齡和副蛋白種類在是否產(chǎn)生VTE的兩類人群中有顯著差異。那些發(fā)生血栓事件的患者相比于沒(méi)發(fā)生的更年輕，女性更多，并且體內(nèi)有IgG副蛋白。其中，在符合移植條件的群體中，僅副蛋白種類有區(qū)別；而在不符合移植條件的群體中，僅年齡有區(qū)別。

（2）在Myeloma XI中，產(chǎn)生和不產(chǎn)生VTE的患者之間β2-微球蛋白和血紅蛋白兩個(gè)項(xiàng)目有顯著差異。相比于那些沒(méi)有發(fā)生血栓事件的患者，發(fā)生血栓的患者有更高的血紅蛋白，以及更低的β2-微球蛋白水平。

2）不同治療組的血栓事件：

（1）Myeloma Ⅸ

【1】符合移植條件的人群：以“環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、長(zhǎng)春新堿(vincristine)、阿霉素(doxorubicin)、地塞米松(dexamethasone)”（CVAD）為方案的誘導(dǎo)和以“環(huán)磷酰胺、沙利度胺(thalidomide)、地塞米松”（CTD）為方案的誘導(dǎo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CVAD方案(22.5%[121/538])比CTD方案(16.1%[89/554])有更高的VTE風(fēng)險(xiǎn)。

【2】不符合移植條件的人群：“減弱的CTD”（CTDa）方案和“馬法蘭(melphalan)、潑尼松龍(prednisolone)”（MP）方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CTDa方案(16.0%[68/425])比MP方案(4.1%[17/419])有更高的VTE風(fēng)險(xiǎn)。

【3】在免疫調(diào)節(jié)劑維持期，只有很少的血栓事件發(fā)生且發(fā)生VTE的患者數(shù)量在沙利度胺維持組和僅觀察組沒(méi)有顯著差異。

（2）Myeloma XI

【1】符合移植條件的人群：VTE風(fēng)險(xiǎn)：CRD方案或CTD方案之中均沒(méi)有顯著差異（VTE風(fēng)險(xiǎn)：CRD(12.2%[124/1014]，CTD(13.2[133/1008]；動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)在接受CRD或CTD的患者之間沒(méi)有顯著差異。

【2】不符合移植條件的人群：減弱的CTD(CRDa)和CTDa，VTE風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異(CRDa：10.4%[95/916]；CTDa:10.7%[97/910])。動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)在在接受CRDa的患者中比在接受CTDa的更高。動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)CRDa(3.1%[28/916]）比CTDa(1.6%[15/910])更高。

【3】在維持期，接受來(lái)那度胺維持治療的組比僅觀察組有更多的患者發(fā)生VTE，盡管絕對(duì)發(fā)生率是較低的(4.1%[44/1082]vs0.6%[5/889])。動(dòng)脈血栓也是如此(1.3%[14/1082]vs0.3%[3/889])

?3.VTE發(fā)生率

接受CTD的患者在Myeloma Ⅸ中輕微高于Myeloma XI；接受CTDa的患者在Myeloma Ⅸ中輕微高于Myeloma XI。

4.血栓的累計(jì)發(fā)生率

1）在所有試驗(yàn)和各種治療措施中，VTE累計(jì)發(fā)生率在試驗(yàn)開(kāi)始到最初6個(gè)月內(nèi)增長(zhǎng)最迅速，隨后就達(dá)到平臺(tái)期（圖2）。圖2之中所有的數(shù)據(jù)均在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后60個(gè)月后停止記錄，是出于在這之后各曲線已經(jīng)不再變化。

2）在Myeloma Ⅸ中，6個(gè)月VTE累計(jì)發(fā)生率在CVAD組比在CTD組更高。且6個(gè)月VTE累計(jì)發(fā)生率在CTDa組比在MP組更高。

3）在Myeloma XI中：

（1）6個(gè)月VTE累計(jì)發(fā)生率在CRD和CTD兩個(gè)治療組之間相當(dāng)。

（2）對(duì)于動(dòng)脈血栓事件，符合移植條件的6個(gè)月累計(jì)發(fā)生率在CRD和CTD之間沒(méi)有顯著差別；不符合移植條件在CRDa組比CTDa組有更高的6個(gè)月累計(jì)發(fā)生率。

5.血栓發(fā)生位置

最容易發(fā)生血栓的位置是深靜脈血栓DVT和肺栓塞PE。然而，那些被隨機(jī)分配到CVAD的患者中，輸液導(dǎo)管相關(guān)的VTE是最常出現(xiàn)血栓形成的部位，且幾乎所有輸液導(dǎo)管相關(guān)的VTE都發(fā)生在以CVAD為治療方案的患者上。

6.在血栓形成前的預(yù)防

1）在Myeloma Ⅸ中，在VTE事件發(fā)生前，22.3%的患者接受了血栓預(yù)防治療。預(yù)防性血栓治療策略給出后，治療劑量的華法林被經(jīng)常給予患者。那些沒(méi)有發(fā)展出VTE的患者，其中19.7%接受了以治療劑量華法林為主的血栓預(yù)防。

2）Myeloma XI中，在VTE事件發(fā)生前，80.5%的患者接受了血栓預(yù)防，其中LMWH是最主要的預(yù)防藥物。

7.血栓前的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1）在Myeloma Ⅸ中，血栓發(fā)生前，21.0%的患者被評(píng)估有高風(fēng)險(xiǎn)VTE，而79%的被評(píng)估有低風(fēng)險(xiǎn)VTE。

2）在Myeloma XI中，血栓發(fā)生前，54.7%的患者被評(píng)估有高風(fēng)險(xiǎn)VTE，45.3%被評(píng)估有低風(fēng)險(xiǎn)VTE。

8.PFS和OS

在VTE和動(dòng)脈血栓發(fā)生與否的各組間均無(wú)明顯差異。

討論

1.兩個(gè)試驗(yàn)均證實(shí)了NDMM患者血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論使用什么治療策略，幾乎所有的血栓事件都發(fā)生在初始治療后的6個(gè)月內(nèi)。

2.從MyelomaⅨ中

（1）那些沒(méi)有使用免疫調(diào)節(jié)劑治療、反而使用CVAD治療的患者比使用CTD的有更高的血栓發(fā)生率。這可能是由于CVAD中高劑量的地塞米松和蒽環(huán)類化療藥引起，而可能更重要的是，更高的血栓發(fā)生率與靜脈輸注藥需要長(zhǎng)期中央導(dǎo)管給藥(long-term central line administration)有關(guān)，這與僅口服的藥物是很不一樣的。

（2）輸液導(dǎo)管相關(guān)的VTE幾乎全部來(lái)自于CVAD治療的患者，并且造成了CVAD組患者37.1%VTE事件來(lái)源。

（3）對(duì)于那些不符合移植條件的患者，CTDa治療組的血栓風(fēng)險(xiǎn)高于MP，這主要是因?yàn)?span id="s0sssss00s" class="color-pink-03">CTDa中含有免疫調(diào)節(jié)劑，盡管MP治療的患者相比于預(yù)期的普通人群VTE風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)具有相當(dāng)高的風(fēng)險(xiǎn)。

3.沙利度胺和來(lái)那度胺是最常用的治療MM的免疫調(diào)節(jié)劑，盡管他們的結(jié)構(gòu)類似，但是來(lái)那度胺有更高的效力和不同的不良反應(yīng)。兩者是否導(dǎo)致相同的血栓風(fēng)險(xiǎn)還不得而知。結(jié)果顯示，Myeloma XI中顯示，無(wú)論是符合移植條件的組還是不符合移植條件的組，來(lái)那度胺和沙利度胺組之間的VTE風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有區(qū)別。

4.在MyelomaⅨ中，沙利度胺的維持治療階段并沒(méi)有增加血栓風(fēng)險(xiǎn)；相反的，在MyelomaXI中，來(lái)那度胺維持治療階段增加了靜脈和動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。

5.之前基于大型回顧性研究的數(shù)據(jù)表明：動(dòng)脈和靜脈血栓的形成與骨髓瘤的低存活率相關(guān)。與之相反的，在兩個(gè)試驗(yàn)中，VTE事件和低OS沒(méi)有相關(guān)性。但是盡管兩個(gè)試驗(yàn)均包含了生命狀態(tài)較差的老年患者的數(shù)據(jù)，但是并不能包含所有。這還反映了VTE可能導(dǎo)致其他不良反應(yīng)，如慢性疾病、生活質(zhì)量受損和心理?yè)p傷，但這在本研究中均未涉及。

6.相比之下，在IMWG血栓預(yù)防指南出版后運(yùn)行的MyelomaXI因?yàn)槭褂昧搜A(yù)防藥物，期發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于MyelomaⅨ。然而，VTE的發(fā)生率仍然較高。

結(jié)論：因此，我們需要新的血栓預(yù)防方式來(lái)應(yīng)對(duì)MM的VTE和動(dòng)脈血栓事件，尤其是在MM治療的初始6個(gè)月內(nèi)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1182/blood.2020005125