類似其他關(guān)鍵的信號通路，BCR活化也涉及細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)-絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)途徑(Nagaoka et al. 2000; Yasuda et al. 2008; Rowland et al. 2010)。ERK-MAPK途徑受一種小G蛋白Ras的調(diào)節(jié)，而后者的活性受兩種相反功能的蛋白控制：鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)，能通過將Ras結(jié)合的GDP替換為GTP以激活Ras；及GTP酶激活蛋白(GAP)，可將Ras恢復(fù)到結(jié)合GDP的失活狀態(tài)。Ras鳥嘌呤核苷酸釋放蛋白(RasGRP)家族分子如RasGRP1和RasGRP3在小鼠和常規(guī)B細(xì)胞系中均有表達(dá)，并作為GEF發(fā)揮重要作用。譬如，RasGRP3的C1亞域與DAG(PLCγ2激活的產(chǎn)物)結(jié)合，控制Ras的激活和ERK-MAP信號通路(Oh-hora et al. 2003; Coughlin et al. 2005)；此外，RasGRP3的Thr133需被PKCβ磷酸化才能完全激活(Aiba et al. 2004; Zheng et al. 2005)。因此，BCR活化連帶激活的激酶可能參與了ERK-MAPK通路。

與這些結(jié)果相反，有報道稱人類成熟的B細(xì)胞中RasGRP亞型只存在低水平的表達(dá)，并且是通過SOS激活Ras來轉(zhuǎn)導(dǎo)ERK-MAPK相關(guān)的信號(Vanshylla et al. 2018)。GTP結(jié)合的RAS隨后激活Raf-1/B-Raf，使MEK1和MEK2磷酸化，進(jìn)而活化ERK。此外，有研究表明，GRB2可激活發(fā)生類別轉(zhuǎn)換B細(xì)胞中的Ras，如帶IgG和IgE的B細(xì)胞(Engels et al. 2009)。被MEKs磷酸化而發(fā)生二聚化的ERK轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，繼而激活下游轉(zhuǎn)錄因子，如Fos、Jun和Ets家族蛋白，以調(diào)控轉(zhuǎn)錄基因(Hollenhorst 2012; Dong et al. 2002)。

SuppInfo:

GAP: GTPase-activating protein

GEF: guanine nucleotide exchange factor

RasGRP: Ras guanine-nucleotide releasing proteins

SOS: son of sevenless