胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）發(fā)病率不斷上升，5年總生存率一直較低，亟待新的系統(tǒng)治療手段的出現(xiàn)。免疫治療在實體腫瘤中顯示出良好的優(yōu)勢，但迄今為止，免疫治療，在PDAC的應(yīng)用一直令人失望。已有幾項有希望的臨床前研究，但將其轉(zhuǎn)化為臨床研究仍然具有較大挑戰(zhàn)性。這可能與PDAC復(fù)雜的免疫抑制腫瘤微環(huán)境的密切相關(guān)。在此文獻中，研究團隊總結(jié)了PDAC腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制機制，并歸納了已完成和正在進行的各種免疫治療臨床試驗。

——PDAC固有特性導(dǎo)致免疫逃避——

預(yù)計到2030年，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）將成為癌癥相關(guān)死亡率的第二大原因。胰腺癌常規(guī)全身治療進展不大，5年總生存率仍然低達11%，部分原因是就診患者確診時即處于晚期，無法進行根治性切除。即使切除的患者，復(fù)發(fā)率也很高，嚴重影響胰腺癌患者5年生存率的提高。傳統(tǒng)的以氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療，加或不加放療，是無法切除胰腺癌患者的標準治療方法；然而，開發(fā)更有效的系統(tǒng)療法，仍然是一個尚未滿足的重要臨床需求。

免疫治療的進展，特別是免疫檢查點阻斷（ICB），已經(jīng)改寫了一些既往化療難治性惡性腫瘤的治療標準。在過去10年中，ICB對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎細胞癌、微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和各種其他癌癥都有療效。盡管ICB在部分實體瘤領(lǐng)域已經(jīng)取得了一些成功，但ICB單一療法對PDAC的治療，很大程度上，不起作用：PD-1抗體單藥治療、PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體療法，總有效率（ORR）分別為0.10%-12%和3%。

PDAC領(lǐng)域令人失望的結(jié)果與ICB在其他實體腫瘤中的顯著有效性形成鮮明對比，也促進了有關(guān)基礎(chǔ)機制的研究探索。

PDAC具有幾種固有特性，可阻礙有效的免疫治療反應(yīng)（圖1）。一般來說，腫瘤特異性抗原（TSA）僅在惡性細胞上表達，因此，抗腫瘤T細胞的毒殺作用具有一定的特異識別性，且抗原強度與抗腫瘤免疫反應(yīng)水平正相關(guān)。手術(shù)切除標本的回顧性數(shù)據(jù)表明，在少數(shù)腫瘤患者中，同時表現(xiàn)出高水平TSA和CD8+ T細胞浸潤的患者中，生存優(yōu)勢明顯。盡管存在這種關(guān)聯(lián)性，但CD8+ T細胞顯示干擾素-γ和其他激活標記物減少，表明其他免疫抑制因素在起作用。

圖1.?PDAC固有免疫逃逸特性

PDAC的癌基因及其下游途徑有助于免疫抑制性TME的形成。92%的胰腺癌中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性激活的突變KRAS，并與多種下游效應(yīng)途徑相關(guān)，包括粒細胞-巨噬細胞結(jié)腸刺激因子（GM-CSF）的產(chǎn)生，導(dǎo)致免疫抑制髓樣細胞（MDSC）的募集；纖維炎性基質(zhì)的促進、形成和維持；PD-L1表達上調(diào)；CD73表達增加導(dǎo)致免疫抑制細胞外腺苷升高；MHC-1的下調(diào)和Treg的增加；免疫抑制Th17和γδT細胞的誘導(dǎo)生成。

除了免疫抑制癌基因外，PDAC細胞具有損害抗原呈遞的和細胞毒性淋巴細胞（CTL）功能多種機制。PDAC細胞通過自噬依賴性機制選擇性靶向MHC-1分子，從而實現(xiàn)溶酶體降解。臨床前研究表明，羥基氯喹對自噬的抑制導(dǎo)致腫瘤生長速度的減緩，并與雙ICB方案，具有協(xié)同增強抗腫瘤作用。此外，PDAC細胞含有高比例的CD47，可阻止吞噬作用以及APC的抗原呈遞?？笴D47抗體介導(dǎo)的巨噬細胞吞噬癌細胞作用，能導(dǎo)致初始CD8+ T細胞的數(shù)量增加和免疫抑制性Treg的數(shù)量減少。PDAC細胞還產(chǎn)生吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO），以催化色氨酸的降解，色氨酸是細胞毒性T細胞存活和激活的必要成分，從而誘導(dǎo)T細胞凋亡和失能。此外，PDAC細胞下調(diào)人類白細胞抗原DR同種型和CD40的表達，從而導(dǎo)致未成熟樹突狀細胞（DC）直接抑制效應(yīng)CD8+ T細胞?？偟膩碚f，PDAC固有的免疫抑制特性，通過多種途徑破壞正常宿主免疫反應(yīng)的機制，針對這種腫瘤類型的免疫治療藥物的開發(fā)，是極具挑戰(zhàn)性的。

——PDAC免疫抑制微環(huán)境——

基質(zhì)成分-腫瘤相關(guān)成纖維細胞和促結(jié)締組織增生反應(yīng)

雖然PDAC細胞具有導(dǎo)致免疫逃避的固有特性，但它們與周圍TME的相互作用對有效的免疫治療藥物構(gòu)成了更大、更復(fù)雜的障礙（圖2）。

圖2.?PDAC的高度免疫抑制腫瘤微環(huán)境

PDAC的組織學(xué)特征表明，PDAC具有強促結(jié)締組織增生的微環(huán)境。胰腺星狀細胞（PSCs；活化的PSC被稱為癌癥相關(guān)成纖維細胞[CAF]）產(chǎn)生這種纖維化環(huán)境，并表現(xiàn)出促進腫瘤發(fā)生和消除抗腫瘤免疫的多種因素。

——PDAC免疫治療現(xiàn)狀——

治療胰腺癌，目前已出現(xiàn)多種免疫治療策略，包括特異及非特異性免疫治療、腫瘤疫苗、過繼性免疫細胞療法以及腫瘤因子治療等。

基質(zhì)靶向的免疫治療

靶向促結(jié)締組織增生PDAC基質(zhì)的部分成分，不同的試驗結(jié)果不一。盡管使用聚乙二醇透明質(zhì)酸酶（PEGPH20）酶降解HA在臨床前取得了成功，但在HA高PDAC患者的三期HALO 109-301試驗中評估了其添加到吉西他濱/nab紫杉醇中的情況，結(jié)果表明ORR略有增加，分別為47%和36%（ORR比，1.29[95%CI，1.03至1.63]），但OS（風(fēng)險比）沒有變化。

HA靶向治療令人失望的結(jié)果導(dǎo)致PEGPH2O與其他免疫療法聯(lián)合試驗正在進行中。

Ongoing Clinical Trials

Closed Clinical Trials

免疫檢查點抑制劑

PDAC微環(huán)境支持腫瘤生長，促進轉(zhuǎn)移，并構(gòu)成藥物傳遞的物理屏障。對于ICB單藥治療不敏感，聯(lián)合療法在增強免疫反應(yīng)以達到更好的治療效果方面有著巨大的前景。

Ongoing Clinical Trials

CD40激動劑

除了靶向TME的免疫抑制成分外，也可以嘗試增強適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細胞毒性能力。CD8+T細胞同時表達共抑制和共刺激受體，針對這些共刺激受體的激動性抗體，即抗CD40，在PDAC中顯示出前景。

Ongoing Clinical Trials

Closed Clinical Trials

PDAC腫瘤疫苗

疫苗治療是一種經(jīng)典的免疫療法，大多數(shù)腫瘤疫苗也是如同預(yù)防傳染病的疫苗一樣，通過接種疫苗刺激宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生體液、細胞免疫反應(yīng)，胰腺癌的疫苗治療也不例外。現(xiàn)階段治療胰腺癌的疫苗中，臨床應(yīng)用較多的有腫瘤細胞疫苗及GVAX瘤苗。

Ongoing Clinical Trials

Closed Clinical Trials

CAR-T

CAR-T治療在不同的癌種中也有探索。

Ongoing Clinical Trials

Closed Clinical Trials

——總結(jié)——

PDAC發(fā)病率的上升和持續(xù)5年的令人沮喪的OS試驗結(jié)果，凸顯了對新的有效系統(tǒng)治療的需要。免疫治療在諸多實體腫瘤中顯示出顯著的優(yōu)勢，但在PDAC的治療中迄今為止一直令人失望。已有幾項有希望的臨床前研究，但將其轉(zhuǎn)化為臨床研究具有挑戰(zhàn)性。這與PDAC固有的免疫抑制特性和TME的復(fù)雜性緊密相關(guān)。值得肯定的是，許多正在進行的臨床試驗正在評估組合療法的可行性。我們相信，通過臨床醫(yī)生、科學(xué)家以及最重要的患者參與的多學(xué)科方法，免疫治療將在未來的PDAC治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

參考文獻

J?Clin Oncol.2022 Jul 15;JCO2102616.?doi: 10.1200/JCO.21.02616.