在剛剛閉幕的服貿(mào)會上，第二代新冠疫苗亮相。據(jù)報道，國藥集團中國生物研發(fā)的新一代新冠疫苗，不僅有針對變異毒株的滅活疫苗，還有廣譜的重組蛋白疫苗，自主研發(fā)的mRNA疫苗。

為什么要研發(fā)第二代新冠疫苗？是不是現(xiàn)在的一代疫苗不管用了？二代新冠疫苗什么時候能上市？現(xiàn)在走到哪一步了？

9月7日，國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制召開新聞發(fā)布會，科研攻關(guān)組疫苗研發(fā)專班工作組組長、國家衛(wèi)生健康委科技發(fā)展中心主任鄭忠偉對這些問題作出權(quán)威回應(yīng)。

科研攻關(guān)組疫苗研發(fā)專班工作組組長、國家衛(wèi)生健康委科技發(fā)展中心主任鄭忠偉。中國網(wǎng) 鄭亮

一代疫苗還管用嗎？

發(fā)布會上通報的數(shù)據(jù)顯示：截至9月6日，全國累計報告接種新冠病毒疫苗21億1308.3萬劑次，完成全程接種的人數(shù)為9億6972萬人。12—17歲未成年人群目前已經(jīng)接種1億6228萬劑次。

那么，針對新冠病毒的變異毒株，一代疫苗還管用嗎？

鄭忠偉認(rèn)為，有效與否應(yīng)以真實世界的研究結(jié)果為證，他表示：我國的新冠滅活疫苗，已經(jīng)在全球范圍內(nèi)開展了較大規(guī)模人群的接種，在國內(nèi)也已經(jīng)接種20億劑次，有很多真實世界的研究數(shù)據(jù)。這些研究結(jié)果表明，無論是國內(nèi)還是國外，中國的新冠疫苗均對預(yù)防感染有一定效果；對感染后的再傳播有明確效果，對預(yù)防重癥和死亡有顯著效果。

鄭忠偉強調(diào)：“即便是在病毒變異株，特別是德爾塔株，廣泛流行的情況下也是如此?！?/p>

無論是北京還是廣州的上一輪疫情的防控中，疫苗接種效果均有目共睹。鐘南山院士團隊針對廣東疫情（感染毒株主要為德爾塔株）進行的研究表明，兩劑疫苗接種后，對中癥的保護效果達到了70%，對重癥的保護效果達到了100%。

為什么需要二代疫苗？

既然一代疫苗仍然有效，為什么還要研發(fā)二代疫苗？

“盡管新冠病毒的變異到目前為止相對而言還是比較穩(wěn)定的，沒有出現(xiàn)根本性的變異，我們?nèi)孕枰从昃I繆。”鄭忠偉表示，有了準(zhǔn)備，即使將來萬一病毒發(fā)生了嚴(yán)重變異，完全逃脫目前生產(chǎn)的疫苗的預(yù)防作用，也能夠迅速研發(fā)并規(guī)?；a(chǎn)新的疫苗，從而做到有備無患。

圖片來源：中國生物微信公眾號

日前，美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）發(fā)布最新研究表明，隨著新冠病毒的德爾塔變異株占據(jù)主導(dǎo)地位，美國新冠病毒疫苗的有效性從之前的91%一直下降到66%。

這一真實世界的研究結(jié)果也使得廣譜、多價的二代疫苗研發(fā)迫在眉睫。

除了在疫苗研發(fā)上的早著手，相關(guān)審評審批制度也在進行積極部署。

鄭忠偉介紹，我國有關(guān)機構(gòu)也已經(jīng)開展了針對變異株疫苗審評審批指導(dǎo)原則的制定工作，為審評審批做了一些基礎(chǔ)性安排。

進展如何？

針對新冠病毒變異毒株，各疫苗研發(fā)單位從疫情發(fā)生以來，特別是有變異株出現(xiàn)以來，就已經(jīng)在開展針對各種變異株疫苗研發(fā)的一系列工作。

鄭忠偉介紹

一是我國的疫苗研發(fā)單位已經(jīng)開展了伽馬株和德爾塔株的滅活疫苗研究，目前臨床前的研究已經(jīng)完成了，部分單位已經(jīng)向藥品審評中心提交了臨床試驗的申報資料。

二是開展了針對不同變異株的廣譜或多價重組蛋白疫苗的研究，部分單位也已經(jīng)向藥品審評中心滾動提交臨床試驗的申報資料。

三是開展了針對貝塔株、德爾塔株的腺病毒載體疫苗和核酸疫苗的研發(fā)工作，部分單位也已經(jīng)完成了動物有效性和安全性的實驗，正在準(zhǔn)備申報臨床試驗。

貝塔株、德爾塔株、伽馬株，說道這里大家是不是有點蒙，這個第二代疫苗到底做了哪些提升，比第一代疫苗又好在哪里呢，下面小編來為大家一一道來~

什么是第二代新冠疫苗

通俗的講就是廣譜、多價的新冠疫苗，目前我們接種過的新冠疫苗都是針對一種病毒類型研發(fā)的，就是針對對原始未突變的新冠病毒，也就是我們所說的一代新冠疫苗。隨著疫情的不斷發(fā)酵，出現(xiàn)貝塔株、德爾塔株、伽馬株等突變株，使得現(xiàn)又得疫苗，不管是國產(chǎn)滅火病毒疫苗，腺病毒疫苗還是輝瑞、莫當(dāng)納的mRNA疫苗的有限率顯著下降，這就催生了廣譜、多價二代疫苗的研發(fā)。

什么是廣譜、多價

為什么需要廣譜的新冠病毒疫苗呢，因為一旦新冠病毒發(fā)生嚴(yán)重突變，現(xiàn)在研發(fā)出來的有效的疫苗可能失效，對于以后新發(fā)與再現(xiàn)的冠狀病毒可能完全無效。

廣譜包括小廣譜、中廣譜、大廣譜。

小廣譜是針對B亞型的β冠狀病毒，包括SARS冠狀病毒、新型冠狀病毒以及來自蝙蝠的SARS相關(guān)病毒，這三個病毒可引起現(xiàn)在和未來的新型冠狀病毒疫情，而且它們都使用ACE2作為受體。所以這種小廣譜抗冠狀病毒疫苗不是很難研發(fā)出來。

中廣譜是包括所有B型冠狀病毒，包括SARS冠狀病毒、新冠病毒和SARS相關(guān)病毒以及MERS冠狀病毒，這個可能比較困難一點，因為MERS冠狀病毒使用不同受體。

大廣譜是包括所有的人類冠狀病毒，這是非常困難的。

前面已經(jīng)提到，我國目前研發(fā)的二代疫苗主要是伽馬株和德爾塔株的滅活疫苗研，針對不同變異株的廣譜或多價重組蛋白疫苗，以及針對貝塔株、德爾塔株的腺病毒載體疫苗和核酸疫苗。

疫苗成功的關(guān)鍵，是能阻止病毒感染宿主細(xì)胞

從原理上講，新冠病毒的入侵機制已經(jīng)明確：

病毒就是靠它表面的S蛋白與人體細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體結(jié)合，才能吸附到細(xì)胞上并侵入細(xì)胞。

而?人體對S蛋白發(fā)生免疫反應(yīng)產(chǎn)生的抗體，可以與S蛋白結(jié)合，使病毒失去吸附人體細(xì)胞的能力，就能阻止感染。

（來源：《自然》雜志，騰訊醫(yī)典翻譯）

雖然機制很明確，但如果沒有拿到實錘的S蛋白免疫保護率證據(jù)，誰也不敢打包票。

在這種情況下，我國年初制定了5條技術(shù)路線研制新冠疫苗

其中1條是傳統(tǒng)滅活疫苗路線，包括了病毒的所有類型蛋白成分；另外4條基于S蛋白進行設(shè)計（重組蛋白疫苗、流感病毒載體疫苗、腺病毒載體疫苗、核酸疫苗）。

?1、滅活疫苗

安全性高，技術(shù)成熟，僅激發(fā)體液免疫，生產(chǎn)受場地限制。

滅活疫苗主要有效成分為滅活的病毒顆粒，包含所有的病毒結(jié)構(gòu)組分，接近或等于天然病毒顆粒，是最易于研制的疫苗種類。

（來源：《自然》雜志，騰訊醫(yī)典翻譯）

滅活疫苗是一種傳統(tǒng)疫苗技術(shù)，有120年以上的使用歷史（第一個是傷寒滅活疫苗，1896年開始使用），其安全性和有效性得到了充分的驗證。

目前，兒童常用的滅活疫苗有脊灰滅活疫苗、甲肝滅活疫苗、手足口疫苗，全人群常用的疫苗有狂犬病疫苗（孕婦都可以接種）。

但滅活疫苗也有缺點：

一是，不能模擬病毒的感染過程，對免疫系統(tǒng)的刺激比較弱，通常只產(chǎn)生以抗體為主的體液免疫；

二是，需要先培養(yǎng)活病原體，再滅活做成疫苗，對生產(chǎn)車間的生物安全等級要求高，產(chǎn)量也受到一定的限制。

就新冠病毒來說，它含有4種結(jié)構(gòu)蛋白（S、E、M、N蛋白）以及更多其他蛋白。

如果確認(rèn)S蛋白才是形成免疫關(guān)鍵成分，而滅活疫苗還含有其他組分蛋白，就相當(dāng)于同等疫苗劑量下，滅活疫苗的S蛋白比例低于其他類型疫苗，有效成分降低，可能不利于產(chǎn)生足夠強度的免疫反應(yīng)。

這樣一來，在病毒培養(yǎng)和疫苗制備過程中，可能易殘留宿主蛋白或其他雜質(zhì)成分，除了可能影響免疫效果外，同時增加了不良反應(yīng)的可能性。

2、重組蛋白疫苗

效果和安全性高，產(chǎn)能較高。

重組蛋白疫苗的技術(shù)相對成熟，目前已經(jīng)有了很多產(chǎn)品走向市場。

這種疫苗的本質(zhì)是?將有效的抗原成分經(jīng)過基因工程改造，在其他細(xì)胞內(nèi)完成蛋白表達，然后分離目標(biāo)蛋白、添加保護劑等，最終封裝為市面上出售的疫苗。

（來源：《自然》雜志，騰訊醫(yī)典翻譯）

乙肝疫苗是重組蛋白疫苗的鼻祖，已經(jīng)有30年的應(yīng)用歷史，此外還有戊肝疫苗、宮頸癌疫苗和帶狀皰疹疫苗。

重組蛋白疫苗目標(biāo)非常精確，就是病原體的關(guān)鍵蛋白成分，所以它的效果和安全性很可能優(yōu)于滅活疫苗。其生產(chǎn)過程也不會產(chǎn)生活病原體，對生物安全的要求低，培養(yǎng)細(xì)胞來生產(chǎn)病原體蛋白的效率很高，所以產(chǎn)能也高于滅活疫苗。

當(dāng)然，重組疫苗也有缺點——由于表達宿主的限制，復(fù)制出的蛋白與天然蛋白常常不同，可能影響免疫原性。后期需要進行純化分離與封裝，也面臨雜質(zhì)的影響問題。

3、病毒載體疫苗和核酸疫苗

產(chǎn)能最高，但不良反應(yīng)明顯更多，安全性有待觀察。這兩種技術(shù)都是?把編碼病毒S蛋白的基因轉(zhuǎn)到人體細(xì)胞中，讓人體細(xì)胞自己來生產(chǎn)S蛋白。

前者通過無害病毒（比如腺病毒）作為載體，把S蛋白基因轉(zhuǎn)入人體；后者是直接把S蛋白基因轉(zhuǎn)入人體細(xì)胞。

（非復(fù)制型病毒載體疫苗，也是腺病毒載體疫苗的主要研究類型。來源：《自然》雜志，騰訊醫(yī)典整理翻譯）

所以，這兩種技術(shù)路線的疫苗，其實質(zhì)已經(jīng)不是疫苗，而是“疫苗藍(lán)圖/圖紙”。

把“疫苗圖紙”送入人體，人體就能依照“圖紙”生產(chǎn)出疫苗來，確實非常神奇。

（俄羅斯新冠疫苗的腺病毒雙載體技術(shù) 來源：Sputnik V官網(wǎng)）

核酸疫苗分為mRNA疫苗和DNA疫苗，但是就目前的數(shù)據(jù)來看，其安全性還需進一步考量。

（來源：《自然》雜志，騰訊醫(yī)典翻譯）

DNA疫苗則有可能整合到人體基因里，其安全性還有待觀察，所以進展緩慢。

藍(lán)圖/圖紙很容易得到，且可以批量復(fù)制，所以這兩類疫苗在研發(fā)效率和生產(chǎn)效率上有可能碾壓其他技術(shù)疫苗，這是這兩種技術(shù)最明顯的優(yōu)勢，特別是mRNA疫苗。

在應(yīng)用于新冠疫苗前，mRNA疫苗只在不到2000人身上試驗過[21]，更沒有上市過，所以其安全性和有效性還有待觀察。

從新冠mRNA疫苗來看，有效性已經(jīng)得到了公認(rèn)，但安全性方面，其常見的不良反應(yīng)率明顯高于滅活疫苗。

一般認(rèn)為，mRNA疫苗可以刺激人體的抗體免疫和細(xì)胞免疫。

（來源：耶魯大學(xué)免疫學(xué)家AKIKO IWASAKI制作，騰訊醫(yī)典翻譯）

在刺激細(xì)胞免疫的過程中，人體會有明顯的不適。細(xì)胞免疫也比較復(fù)雜，如果過度則可能影響抗體免疫的效果，甚至導(dǎo)致自身免疫性疾病（比如面癱和吉蘭巴雷綜合征）。

因此，mRNA疫苗需要在細(xì)胞免疫方面控制好分寸，過猶不及。

目前上市的美國輝瑞和Moderna分別出品的mRNA疫苗的有效性確實較高，但是安全性還需要進一步考量。

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最近，由印度Zydus Cadila 公司開發(fā)的世界首款DNA新冠疫苗ZyCoV-D被印度緊急授權(quán)批準(zhǔn)上市，與其他新冠疫苗不同，這款疫苗無需針頭注射，而是通過一種無針裝置給藥，該裝置會產(chǎn)生細(xì)小的高壓流體，直接穿透皮膚表面，免除了針扎的疼痛感。

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除了印度緊急授權(quán)的這款DNA疫苗外，進展最快、最受關(guān)注的是?Inovio?公司和其中國合作公司艾棣維欣開發(fā)的DNA疫苗——INO-4800。目前該款DNA疫苗正在進行3期臨床試驗，有望在年內(nèi)獲批上市。

ZyCoV-D疫苗疫苗作為第一款DNA疫苗，可謂意義重大，這表明我們有了一種新的疫苗類型。此外，相比mRNA疫苗，DNA疫苗更易生產(chǎn)和儲存，一旦證明其效果，DNA疫苗或?qū)⒊蔀橐呙鐚W(xué)的未來。

?DNA的合成比mRNA更容易，因此更易生產(chǎn)、成本更低，且DNA更穩(wěn)定，因此更易儲存和運輸。mRNA疫苗通常需要-80℃下保存，而DNA疫苗可以在常溫下保存，DNA疫苗在室溫下可保持穩(wěn)定1年以上，在標(biāo)準(zhǔn)冷藏溫度（2℃-8℃）下可保存5年，而mRNA疫苗在標(biāo)準(zhǔn)冷藏條件下僅可保存5天。

結(jié)語

細(xì)胞免疫就像警察，主要作用是“發(fā)現(xiàn)犯罪現(xiàn)場”，清除被病毒感染的細(xì)胞，以及更長久地維持免疫力；

?抗體免疫則像警車，能將病毒控制起來，讓病毒失去感染細(xì)胞的能力。

?如果產(chǎn)生的抗體足夠多，病毒就不能感染新的細(xì)胞，已經(jīng)感染的細(xì)胞也會死去，所以單純的抗體免疫也能保護機體；

?增加了細(xì)胞免疫后，會更有效地清除體內(nèi)被感染的細(xì)胞，更好地清除病毒、恢復(fù)健康。

醫(yī)學(xué)權(quán)威綜合整理自科技日報，科普中國，網(wǎng)絡(luò)