撰文：南方醫(yī)科大學 Mie

專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶 教授

近日，德國研究團隊在nature medicine雜志上發(fā)表了關于CAR-T細胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）研究成果[1]：5名SLE患者在接受靶向CD19的CAR-T細胞療法后，實現(xiàn)無治療緩解長達17個月，為治愈SLE帶來了新希望。

CAR-T細胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種典型的自身免疫性疾病，在SLE患者中，雙鏈(ds)DNA和核蛋白的核抗原的免疫耐受性被破壞，導致針對dsDNA和其他核抗原的自身抗體的出現(xiàn)，從而在一系列不同器官如腎臟、心臟、肺和皮膚中，引發(fā)免疫復合物誘導的炎癥。

盡管SLE的治療取得了重大進展，但當前最先進的藥物療法對一些患者沒有較好的效果，這些患者處于器官衰竭甚至死亡的高風險中。此外，目前還沒有可靠的策略來實現(xiàn)SLE的無治療緩解甚至治愈，這需要對免疫系統(tǒng)進行深度重置，所以，SLE患者通常需要終生治療。

從概念上講，組織中CD19+B細胞和漿母細胞的深度消耗，可能會觸發(fā)SLE的免疫重置，從而可以停止免疫抑制治療。T細胞可以通過表達載體構建體來激活并殺死B細胞，該載體構建體編碼結合靶細胞上特定抗原的CAR。

目前最先進的CAR-T細胞療法可通過靶向B細胞表面產生的CD19蛋白來清除產生抗體的B細胞及其惡性后代。

臨床前研究證實，在SLE小鼠模型上給予靶向CD19的CAR-T細胞后，B細胞被耗盡，自身抗體產生暫停，腎小球腎炎和其他器官損害的表現(xiàn)得到逆轉?；谂R床前研究所得成果，研究者將目光轉向CD19 CAR-T療法運用于SLE的人體治療，評估CD19 CAR-T細胞在部分重癥和難治性SLE患者中的耐受性和有效性。

5例SLE患者接受CAR-T細胞療法，獲得緩解

研究共納入了5名難治性SLE患者（4名女性，1名男性，中位年齡22歲），SLE疾病活動指數(shù)2000(SLEDAI-2K)得分在8到16之間。所有患者均有多器官受累，包括腎小球腎炎、心臟、肺和關節(jié)損害，但中樞神經系統(tǒng)未受累。所有患者均接受了CD19 CAR-T細胞治療。

CAR-T細胞情況分析：CAR-T細胞在給藥后第1天僅占循環(huán)T細胞的一小部分，平均在第9天達到峰值，血液中的循環(huán)T細胞中有11%-59%都是CAR-T細胞。此后，循環(huán)CAR-T細胞計數(shù)迅速下降；但有部分細胞轉移到中央記憶T細胞，這有利于CAR-T治療效果的維持。從CAR-T細胞給藥后的第二天起，患者外周血中的B細胞完全消失。其余細胞譜系僅顯示暫時性減少，這很可能是由于淋巴系一過性耗竭導致。

臨床療效：在CAR-T細胞給藥后3個月，五名患者的SLE體征和癥狀持續(xù)改善，其中四名患者的SLEDAI-2K評分為0，另一名患者的SLEDAI-2K評分為2。與治療前的8-16分相比有著很大的改善。

五名患者的腎小球腎炎癥狀得到改善，補體因子水平及抗dsDNA抗體水平均正?；?。此外，SLE的其他嚴重表現(xiàn)如關節(jié)炎、疲勞，心臟瓣膜的纖維化和肺部受累等情況基本消失。根據(jù)狼瘡DORIS緩解標準，五名患者均符合狼瘡低疾病活動狀態(tài)的定義，這表明五名患者都可以停用包括糖皮質激素和羥氯喹在內的所有免疫調節(jié)和免疫抑制藥物，實現(xiàn)無治療緩解。

免疫效應和初步的長期效應：在治療前和3個月隨訪時對患者自身抗體譜進行了深入分析，發(fā)現(xiàn)在接受治療后，患者的抗dsDNA抗體消失，自身免疫性疾病相關抗體如針對繼發(fā)性壞死細胞(SNEC)釋放的抗原、單鏈(ss)DNA、史密斯(Sm)抗原等的抗體水平有所下降。五名患者在平均110±32天均表現(xiàn)出B細胞重建。盡管B細胞重建，但在患者的長期隨訪中未觀察到SLE復發(fā)，且期間仍停用任何SLE相關藥物。以上數(shù)據(jù)表明CD19 CAR-T對于SLE的顯著療效。

安全性分析：五名SLE患者沒有或只有輕微的細胞因子釋放綜合征。有3名患者隨訪過程中出現(xiàn)發(fā)熱，藥物治療后癥狀消失。在第1天和第5天之間，五名患者中有四名出現(xiàn)C反應蛋白和白細胞介素6水平升高。治療期間未觀察到相關的血流動力學變化，也沒有出現(xiàn)免疫效應細胞相關神經毒性綜合征。這表明CAR-T細胞治療相關毒性在SLE患者中可能不太明顯。最后，在短期隨訪（治療準備期間到完成CAR-T給藥后）和B細胞重建增殖階段均未發(fā)生感染。

小結

以上研究數(shù)據(jù)表明，CD19 CAR-T細胞治療不僅能有效地消耗SLE患者的B細胞，達到無治療緩解，且這種效果在患者重建其B細胞后仍然存在。這些數(shù)據(jù)為通過CAR-T細胞療法控制SLE疾病提供了新的治療可能性。

但迄今為止，還沒有關于CAR-T細胞在自身免疫性疾病中長期療效的觀察數(shù)據(jù)，未來仍需要開展更大樣本的臨床研究以及進行更長時間的隨訪，以證實CAR-T細胞療法對SLE患者的療效及安全性。

參考文獻：

[1]Mackensen, Andreas, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus.Nat Med,2022.

鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-022-02017-5#Abs1

[2] Tsokos G. C. (2011). Systemic lupus erythematosus. The New England journal of medicine, 365(22), 2110–2121.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22129255/

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