導(dǎo)讀

初識酮體這一名詞，印象里還是因去年一項(xiàng)有關(guān)生酮飲食的重磅綜述：五大機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)聲：別再生酮飲食了，長期堅(jiān)持危害極大！

看到這里，大家先別著急開杠，今天咱也并非想就生酮飲食爭個(gè)高下，而是欲“透過現(xiàn)象聊本質(zhì)”，深度分析一把讓生酮人士趨之若鶩、患得患失的酮體：于抗衰而言，酮體究竟意味幾何？想“升”酮，非生酮？是否還有其他健康的隱藏策略？

生物體內(nèi)的酮體主要包括丙酮、乙酰乙酸（AcAc）與β-羥基丁酸（β-HB），是脂肪酸在肝臟內(nèi)氧化時(shí)的特定中間代謝產(chǎn)物，酮體在肝臟內(nèi)生成后，會被轉(zhuǎn)運(yùn)去往肝外其他組織利用[1-3]，其主要代謝過程如下：

肝臟中的生酮作用：

外周肝細(xì)胞攝取脂肪酸后，轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體，再由β-氧化生成的乙酰輔酶A及其衍生物合成酮體，其中，β-HB和少量AcAc經(jīng)MCT（單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體）被釋放至血液中，參與循環(huán)，而丙酮不具有新陳代謝活性，常通過尿液排泄或呼吸排出。

肝外組織的酮體利用：

肝外器官如大腦、心臟、神經(jīng)元、腎皮質(zhì)和骨骼肌，均可發(fā)生酮體代謝，在這些組織的線粒體內(nèi)，β-HB、AcAc在SCOT（琥珀酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶，為酮體代謝的限速酶）等多種酶催化下，最終重新生成乙酰輔酶A，加入TCA循環(huán)，參與能量代謝過程。

圖注：酮體在肝臟與肝外組織的代謝過程。圖改自[1]

如此看來，酮體代謝真“涉足甚廣”，不僅關(guān)聯(lián)多個(gè)生物體重要組織器官，還與衰老研究中極為關(guān)注的細(xì)胞器線粒體，以及機(jī)體能量代謝的核心環(huán)節(jié)TCA循環(huán)“難舍難分”。

情理之中，酮體也的確被發(fā)現(xiàn)可調(diào)控機(jī)體穩(wěn)態(tài)，尤以β-羥基丁酸（β-HB）研究最多。2014年，一項(xiàng)報(bào)道指出，向模式生物線蟲給予β-HB，可恢復(fù)其因蛋白質(zhì)或葡萄糖代謝異常造成的穩(wěn)態(tài)喪失，并直接助力線蟲延長壽命20%[4]。

圖注：β-HB顯著延長了實(shí)驗(yàn)中的線蟲壽命

因此，以β-HB為代表，酮體被認(rèn)為具有一定潛在衰老干預(yù)價(jià)值，并且，隨著關(guān)聯(lián)研究的日益深入，其調(diào)控機(jī)體的神秘內(nèi)核也正被逐步揭示。

作為能量底物

盡管葡萄糖是生物體最直接的供能物質(zhì)，但在某些特殊情況下（如饑餓），β-HB可作為大腦、心臟、肌肉等組織的補(bǔ)償燃料，維持正常能量代謝[5, 6]。

并且，我們體內(nèi)的一些組織如心臟，相比利用糖類物質(zhì)，更傾向通過脂肪酸氧化途徑供能[7]，血液中循環(huán)酮水平是心肌酮體氧化率的決定因素[8]。也正因此，2021年，權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《美國心臟病學(xué)會雜志》刊登研究，肯定了酮體對心血管系統(tǒng)疾病的治療潛力[9]。

信號傳導(dǎo)介質(zhì)

細(xì)胞、組織之間你來我往的正常通訊，是機(jī)體賴以維系的基礎(chǔ)，而β-HB也被發(fā)現(xiàn)作為一種信號傳導(dǎo)的介質(zhì)，參與其中。

作為G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的配體，β-HB調(diào)控著與脂質(zhì)代謝、細(xì)胞生長相關(guān)的多條信號通路[10-12]。例如，β-HB可適度激活廣泛存于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞上的GPR109A（羥基羧酸受體2），起到神經(jīng)保護(hù)、抑制炎癥、調(diào)節(jié)血脂的作用[13-15]。

此外，β-HB還被發(fā)現(xiàn)是一種信號分子，能通過調(diào)控與炎癥息息相關(guān)的NF-κB[16]、SKN-1/Nrf2通路[4, 17, 18]，參與線粒體代謝，增強(qiáng)機(jī)體的氧化防御能力，并能激活AMPK通路保持能量穩(wěn)態(tài)[19, 20]。

調(diào)節(jié)表觀遺傳

目前，多項(xiàng)研究已證實(shí)β-HB對細(xì)胞表觀遺傳的獨(dú)特作用[21]。身為HDAC（I類組蛋白脫乙酰酶）的內(nèi)源性抑制劑，β-HB調(diào)節(jié)了組蛋白包括甲基化、乙?；?/strong>在內(nèi)的翻譯后修飾，可誘導(dǎo)DAF-16/FOXO通路的轉(zhuǎn)錄和激活，對細(xì)胞自噬、凋亡以及機(jī)體炎癥狀況均有改善作用[1-4]。

圖注：β-HB誘導(dǎo)的組蛋白翻譯后修飾的主要表觀遺傳學(xué)改變

前文羅列種種，似乎都在指向一個(gè)事實(shí)——酮體被誤會、被冤枉了！

起初，因糖尿病患者酮癥酸中毒而為人所知的酮體，原來并非是什么十惡不赦的惡鬼，控制其濃度在安全范圍內(nèi)（比如營養(yǎng)性酮癥狀態(tài)，一般血液酮體含量在0.5-5 mmol/L之間），竟還能帶來意想不到的健康增益效果。

此話一出，疑惑接踵而至：既然適當(dāng)提升血酮濃度是有益的，那為何長期生酮飲食“竹籃打水一場空”，體重管不好也就罷了，還反倒容易患上心血管系統(tǒng)、腎臟疾病，以及非酒精性脂肪肝、阿爾茨海默氏癥等一眾慢性疾病？

對此，在筆者看來，除了生酮飲食的固有弊端，像是大量攝入飽和脂肪酸，缺乏水果、蔬菜、全谷物食品，使得機(jī)體所需多種維礦、活性成分（如亞麻酸）無法得到補(bǔ)充[22]，慢性炎癥加劇[23, 24]，還可能存在一種“雙腿理論”的推測（自創(chuàng)的…也沒想好名字，姑且先這么叫吧…）。

我們的身體仿佛一棟大廈，由眾多鋼筋骨架共同支撐、打造而成，聚焦到某一具體過程，又會有更小的結(jié)構(gòu)來輔助實(shí)現(xiàn)，在能量代謝調(diào)控里，酮體和糖類便是兩大主要干將。它們就好似支撐個(gè)體的雙腿，同心發(fā)力、互為補(bǔ)充，共同實(shí)現(xiàn)機(jī)體能源供應(yīng)，若是把一方勢力完全剝奪，偏安一隅，那結(jié)果只能像單腿行走的人，歪歪倒倒，行不穩(wěn)，致不遠(yuǎn)，機(jī)體很容易面臨能量供應(yīng)危機(jī)。

并且，當(dāng)僅依靠單一源頭供能，長此以往，先不說單打獨(dú)斗的那位能不能頂?shù)米。弧按蛉肜鋵m”的就先要鳴不平，長期生酮飲食下，機(jī)體利用糖類物質(zhì)的能力受到損害[25]，會逐漸變成“長短腿”模樣。這人嘛，還是要踏實(shí)點(diǎn)，用兩條腿好好走。

既然如此，有沒有什么好法子，能讓我們健康“升”酮？畢竟延年益壽的好東西，誰不想要！綜合當(dāng)下科學(xué)證據(jù)，筆者為大家整理了以下若干方法：

熱量限制（CR）

熱量限制在抗衰界可謂老生常談，但對于這一飲食策略，最難其實(shí)是踐行，往往是大腦說：“學(xué)會了學(xué)會了”，嘴巴則哭喊著：“臣妾做不到”。

在熱量限制試驗(yàn)中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，踐行CR的受試生物血液酮體含量上升，機(jī)體營養(yǎng)代謝[26]與器官衰老（如改善老化大腦代謝與血管狀態(tài)）[27]得到改善，并指出，酮體極可能是CR延壽背后的機(jī)制之一。

運(yùn)動

盡管補(bǔ)充酮體能否提高運(yùn)動表現(xiàn)還存在較大爭議[25, 28]，但多數(shù)證據(jù)表明，在運(yùn)動過程中，人體發(fā)生了活躍的循環(huán)酮體代謝，如高強(qiáng)度無氧運(yùn)動時(shí)β-HB可作為備用能源，而長時(shí)間有氧運(yùn)動后，可能會出現(xiàn)運(yùn)動后酮癥（0.3-2.0 mmol/L）。

雖然，血酮的具體水平需取決于運(yùn)動的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和機(jī)體營養(yǎng)狀況，但總體而言，在長期運(yùn)動習(xí)慣的加持下，體內(nèi)酮體含量會在適度區(qū)間內(nèi)保持較高水平。

物質(zhì)“升”酮

在科研正規(guī)軍與“非科學(xué)”力量的雙重推動下，不少能夠外源提升機(jī)體酮體水平的物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)。

其中，尤值關(guān)注便是我們曾專文報(bào)道、得到權(quán)威學(xué)者Nir Barzilai博士賞識的“抗衰藥新科狀元郎”SGLT2抑制劑，SGLT-2抑制劑被發(fā)現(xiàn)可通過抑制糖類重吸收，實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性生酮，對機(jī)體起到熱量限制作用[29]（兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，還是CR）。

寫在最后

抗衰之路迢迢，擁有一雙明察秋毫的雙眼、科學(xué)選擇策略至關(guān)重要，誰曾想，藏身某“營銷飲食”背后的酮體還是咱們健康長壽的好朋友呢，透過現(xiàn)象看本質(zhì)，最為可貴。

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—— TIMEPIE ——

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