肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展對于其他瘤種多有借鑒意義，也能豐富自己肝膽胰腫瘤領(lǐng)域以外的知識(shí)體系，尤為關(guān)注在肺癌領(lǐng)域已經(jīng)取得突破進(jìn)展的既往不可成藥的KRAS靶點(diǎn)研究進(jìn)展。既往寫過有關(guān)KRAS G12C靶點(diǎn)抑制劑的進(jìn)展，結(jié)合近期KRAS G12C抑制劑的最新進(jìn)展進(jìn)行未來暢想。

——快 訊——

2023年11月24日，信達(dá)生物/勁方醫(yī)藥的KRAS G12C抑制劑GFH925（IBI351）的上市申請獲得NMPA受理。 2023年10月24日，CDE官網(wǎng)最新公示，信達(dá)生物申請的1類新藥GFH925（IBI351）片擬納入優(yōu)先審評，針對適應(yīng)癥為：

治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

。公開資料顯示，GFH925是勁方醫(yī)藥研發(fā)的一款KRAS G12C抑制劑，信達(dá)生物通過合作獲得了它在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。此前，

該產(chǎn)品治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期NSCLC和結(jié)直腸癌患者的適應(yīng)癥已被CDE納入突破性治療品種

。 2023年10月，德昇濟(jì)醫(yī)藥宣布收到美國FDA孤兒藥開發(fā)辦公室的書面回函，其自主研發(fā)的KRAS G12C小分子選擇性抑制劑D3S-001被授予孤兒藥資格，用于治療胰腺癌。這是繼D3S-001被FDA授予治療KRAS G12C突變結(jié)直腸癌的快速通道資格之后的又一進(jìn)展。 2023年10月5日，F(xiàn)DA就安進(jìn)KRAS G12C抑制劑Sotorasib的三期驗(yàn)證臨床組織了專家委員會(huì)進(jìn)行論證。也是本人一直關(guān)注的事情，畢竟對于Kras這個(gè)既往不可成藥靶點(diǎn)，任何一款產(chǎn)品的成功都顯得彌足珍貴，在

23WCLC丨PFS獲益，OS陰性的KRAS抑制劑前景預(yù)測

一文中有對既往研究進(jìn)行過梳理，并對未來可能的情形進(jìn)行了預(yù)判，現(xiàn)在，是結(jié)果公布的時(shí)刻了。會(huì)議最后，專家組以2票贊同，10票反對的結(jié)果，認(rèn)為CodeBreaK 200的主要研究終點(diǎn)（盲態(tài)獨(dú)立中心評估 BICR]的無進(jìn)展生存期PFS無法被可靠地解釋。也再次將研究的終點(diǎn)設(shè)計(jì)，試驗(yàn)的流程設(shè)計(jì)推到了臺(tái)前。Sotorasib獲得FDA加速批準(zhǔn)依托的是ORR數(shù)據(jù)，在確證性的CodeBreaK 200試驗(yàn)中采用的必然得是長生存獲益，PFS、OS，而近年來，PFS獲益，OS不獲益的情況比比皆是，對于新藥的研發(fā)蒙上了一層不確定的紗幕，更加凸顯出創(chuàng)新藥賽道投資的不確定性。

——KRAS靶點(diǎn)——

RAS基因家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突變最為常見，大約占85%。數(shù)據(jù)顯示：KRAS突變發(fā)生于約25%的癌癥病例中，主要見于肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌，與極差的疾病預(yù)后有關(guān)。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突變，根據(jù)公開報(bào)道的數(shù)據(jù)，年輕的胰腺癌患者（<50歲）更常出現(xiàn)非突變KRAS基因。

腫瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突變率 盡管KRAS是實(shí)體瘤中最常改變的致癌蛋白，但由于突變亞型中缺乏藥理學(xué)上可靶向的受體口袋，它在既往歷史上被認(rèn)為是“不可成藥的”。

KRAS?G12D

是人類癌癥中最常見的KRAS突變，在胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)、結(jié)直腸癌(CRC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中患病率最高。KRAS是一種gtp酶，在gdp結(jié)合的非活性狀態(tài)和gtp結(jié)合的活性狀態(tài)之間循環(huán)，在細(xì)胞增殖和存活的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。KRAS突變常見于癌和腺癌，最常發(fā)生的激活突變是4個(gè)熱點(diǎn)密碼子(12、13、61和146)的單核苷酸替換。密碼子12是所有4個(gè)熱點(diǎn)密碼子中突變頻率最高的，G12D突變通常最常見，其次是G12V、G12C和其他。其中，

KRAS p.G12C突變是最常見的KRAS突變之一

，具體指KRAS 12位的甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼?。該突變存在?3%的肺腺癌， 3%的結(jié)直腸癌、2%的子宮癌和1%的間皮瘤中，

胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突變（＜1%）。

——安進(jìn)KRAS抑制劑快訊——

KRAS p.G12C藥物——Sotorasib

2021年5月28日，美國FDA加速批準(zhǔn)安進(jìn)公司研發(fā)的

索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras，藥品編碼：AMG-510）

上市，用于

治療攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者至少接受過一種全身性治療。

2021年1月12日，百濟(jì)神州與安進(jìn)合作的靶向

KRAS p.G12C藥物AMG510（Sotorasib）被NMPA納入“擬突破性治療藥物品種”

。

2020年12月，F(xiàn)DA已授予AMG 510

突破性藥物資格（BTD）

和

實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查資格（RTOR）

。

用于治療既往接受過至少一種系統(tǒng)性治療的攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者

。

如此具有劃時(shí)代意義的藥物，治療效果卻有些差強(qiáng)人意。

2022 ESMO

在Sotorasib

的

III期確證性研究，即CodeBreak 200?（NCT04303780）研究，獲得了PFS顯著獲益，卻OS陰性結(jié)果，為Sotorasib的未來走向蒙上了一層陰影。

CodeBreak 200?III期研究設(shè)計(jì)

2022年ESMO，sotorasib在非小細(xì)胞肺癌中的首次隨機(jī)、對照III期臨床試驗(yàn)

CodeBreaK 200

的詳細(xì)驗(yàn)證數(shù)據(jù)披露。結(jié)果顯示，sotorasib對比多西他賽顯著改善了mPFS：

5.6個(gè)月vs. 4.5個(gè)月

（HR，0.66 [95% CI：0.51，0.86]；P=0.002）。Sotorasib的ORR也顯著高于多西他賽:28%vs.13%（P<0.001）。然而，遺憾的是，

關(guān)鍵次要終點(diǎn)總生存期卻沒有實(shí)現(xiàn)顯著差異：10.6個(gè)月和 11.3 個(gè)月（HR，1.01 [95% CI：0.77, 1.33]；P=0.53）。

這樣的結(jié)果，一度讓我有些遲疑，作為加速附條件批準(zhǔn)上市的Sotorasib，為何III期確證性研究的主要終點(diǎn)采用的是PFS而不是OS？PFS獲益，而OS不獲益，是否意味著這個(gè)適應(yīng)癥要收回？查閱資料發(fā)現(xiàn)，

FDA指導(dǎo)要求多西他賽組的患者能夠在疾病進(jìn)展后交叉接受Sotorasib。這種轉(zhuǎn)變保持了PFS主要終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)功效

。足見對于無藥物可及的未滿足的臨床需求，F(xiàn)DA還是基于患者獲益最大化的原則，進(jìn)行藥物的盡可能可及，展示出人性的光輝。也凸顯出企業(yè)提前與藥監(jiān)部門溝通的必要性。

也期待在2023年10月5日FDA召開的腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）會(huì)議上，基于確證性III期研究CodeBreak 200，是否會(huì)將sotorasib用于治療KRAS G12C突變的局晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成年患者的加速批準(zhǔn)（AA）轉(zhuǎn)換為完全批準(zhǔn)。

在等待結(jié)果公布還有一段時(shí)間，我們來看下2023年WCLC上有關(guān)sotorasib的研究報(bào)道。

2023?WCLC

簡介

： Sotorasib是第一種口服的、不可逆的KRASG12C抑制劑，在既往接受過治療的KRAS G12C突變型晚期NSCLC中，其無進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)于多西他賽（HR=0.66；p=0.0017）。

索托拉西布聯(lián)合卡鉑在小鼠模型中顯示出增強(qiáng)的抗腫瘤功效。

在這里，我們報(bào)告了CodeBreaK 101子協(xié)議F的第一項(xiàng)全球研究，評估了sotorasib與卡鉑和培美曲塞聯(lián)合治療的安全性和療效。

方法

： 在這個(gè)劑量探索和擴(kuò)展研究中，KRAS G12C突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受sotorasib每日960mg+培美曲塞500mg/m2 IV Q3W+卡鉑AUC 5 IV?Q3W（最多4個(gè)療程）。

培美曲塞和sotorasib連續(xù)使用，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展、對研究藥物不耐受、撤回同意或研究結(jié)束。

劑量探索階段（A隊(duì)列的1劑量水平）中，患者先前接受過抗PD-(L)1和/或基于鉑的聯(lián)合化療，或拒絕標(biāo)準(zhǔn)治療。劑量擴(kuò)展階段中，A1隊(duì)列的患者之前沒有接受過抗PD-(L)1和基于鉑的化療；A2隊(duì)列的患者之前接受過抗PD1單藥治療、基于鉑的化療，或新輔助/輔助化療。

主要終點(diǎn)包括劑量限制性毒性、治療后出現(xiàn)的不良事件和與治療相關(guān)的不良事件（TRAEs）。次要終點(diǎn)包括ORR、DCR、DOR、根據(jù)RECIST 1.1評估的PFS和OS。

研究結(jié)果：

截至2023年2月3日，共有30名患者（中位年齡67歲；男性占60%；ECOG 0/1：47%/53%）接受了sotorasib與卡鉑和培美曲塞的聯(lián)合治療；19名患者為初治組，11名患者經(jīng)歷了一線治療。

29名患者（97%）出現(xiàn)了與治療相關(guān)的不良事件（TRAEs），其中19名患者（63%）的不良事件為3-4級(jí)。最常見的3-4級(jí)TRAEs是中性粒細(xì)胞減少癥（9例[30%]）、貧血和血小板減少癥（均為5例[17%]）。沒有發(fā)生致命的不良事件。

在一線治療中，

客觀緩解率（經(jīng)確認(rèn)+未經(jīng)確認(rèn)）為73%（95% CI：45，92），疾病控制率為100%

。

在二線治療（2L）中，客觀緩解率為55%（95% CI：23，83）。在所有經(jīng)確認(rèn)的緩解患者中，中位緩解持續(xù)時(shí)間尚不可估計(jì)。無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和總生存期（OS）的數(shù)據(jù)尚不完整。

具體研究結(jié)果有些差異，以下面AMGEN公司的公告為準(zhǔn)。 在一線治療的患者（n=20）中，確認(rèn)的客觀有效率（ORR）為65%，疾病控制率（DCR）為100%（95%CI:83.2100）。在二線治療中的可評估患者（n=13）中，ORR為54%，DCR為85%（95%CI:54.698.1）。在PD-L1表達(dá)低于1%的患者中，一線的ORR為62%，二線為50%。中位隨訪3.0個(gè)月，觀察到初步的快速和持久的反應(yīng)。無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）尚不成熟。

KRAS G12C抑制劑——adagrasib

2022年12月13日，美國FDA宣布加速批準(zhǔn)Mirati公司

KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）

上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者先前至少接受過一種全身性療法。這是FDA批準(zhǔn)的第二款直接抑制KRAS突變體活性的靶向療法。

2023?WCLC

此次WCLC大會(huì)上也進(jìn)一步公布了KRYSTAL-1研究的結(jié)果：旨在評估Adagrasib（MRTX849）單藥治療晚期/轉(zhuǎn)移性KRAS G12C突變型NSCLC的2年隨訪結(jié)果。

ORR為43.0%，mDOR為12.4個(gè)月。mPFS為6.9個(gè)月，mOS為14.1個(gè)月。

也正是基于該項(xiàng)研究結(jié)果，2022年12月13日，美國FDA宣布加速批準(zhǔn)Mirati公司

KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）

上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者先前至少接受過一種全身性療法。這是FDA批準(zhǔn)的第二款直接抑制KRAS突變體活性的靶向療法。 Adagrasib是一款具有高度特異性的強(qiáng)力口服KRAS G12C抑制劑，經(jīng)過優(yōu)化設(shè)計(jì)具有持久的靶點(diǎn)抑制能力。Adagrasib具有長達(dá)24小時(shí)的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過血腦屏障，有助于最大限度地發(fā)揮藥物效力。2021年6月，美國FDA授予它突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶KRAS G12C突變的經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者，同期，

再鼎醫(yī)藥

獲得了adagrasib在大中華區(qū)的研究、開發(fā)、生產(chǎn)及獨(dú)家商業(yè)權(quán)利。 兩款KRAS 藥物，都采用了國內(nèi)引進(jìn)的商業(yè)合作戰(zhàn)略。再鼎和百濟(jì)神州也是license-in的翹楚，對于既往“不可成藥”靶點(diǎn)產(chǎn)品的國內(nèi)商業(yè)化運(yùn)作，也是從biopharma向MNC邁進(jìn)的必然一步。尤其是當(dāng)下自主研發(fā)陷入困境一眾Biotech企業(yè)。而信達(dá)生物也出現(xiàn)產(chǎn)品斷檔現(xiàn)象，迫切尋求新的產(chǎn)品能夠扭轉(zhuǎn)發(fā)展頹勢。但對于KRAS抑制劑來說，解決了成藥問題以后，耐藥現(xiàn)象同樣會(huì)很快出現(xiàn)，且會(huì)限制KRAS抑制劑在臨床上的應(yīng)用，且sotorasib的III期確證性研究展示出的PFS獲益、OS陰性結(jié)果，一切都充滿了未知性，這也是創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的必然。