作為衰老科學(xué)研究中的經(jīng)典靶點(diǎn)之一，mTOR，無疑是聚光燈下的焦點(diǎn)，而得到大量試驗(yàn)證實(shí)、可有效調(diào)控mTOR信號(hào)的雷帕霉素，自然也是被冠上了“延壽藥”、“續(xù)命藥”等華貴的稱號(hào)。

然而，“是藥三分毒”，長(zhǎng)期以來，以“安全、有效干預(yù)衰老”為目的，學(xué)界一直在嘗試探索更優(yōu)的雷帕霉素使用方法。近期，一項(xiàng)正處于預(yù)印階段的最新研究，似乎為我們提供了一個(gè)全新的思路。

本月21日，德國(guó)馬普衰老研究所主管、衰老領(lǐng)域頂級(jí)科學(xué)家Linda Partridge教授團(tuán)隊(duì)突破性發(fā)現(xiàn)，僅需在模式生物果蠅、小鼠的生命早期短暫施用雷帕霉素，即可有效增加細(xì)胞自噬，收獲與長(zhǎng)期使用藥物相同的延壽效果[1]。

對(duì)于此次雷帕霉素的全新報(bào)道，時(shí)光派也極為榮幸邀請(qǐng)到作者之一陸炯明博士開展點(diǎn)評(píng)，分享內(nèi)容詳見文末。

圖注：該項(xiàng)突破性發(fā)現(xiàn)目前正以預(yù)印本形式公開

雷帕霉素：

復(fù)活節(jié)島的神秘來客

在茫茫的南太平洋海域上，有著這樣一座神秘的孤島：島上林立著眾多巨型石像，散布著大量刻滿奇異圖案的木板，但這些物件緣何而來，又代表著什么，至今仍是未解之謎。

長(zhǎng)久以來，被這種極具誘惑的未知所吸引，眾多探險(xiǎn)者們前赴后繼前往復(fù)活節(jié)島，其中自然也不乏一些學(xué)者。興許真可能是某種玄妙的力量，造就了島上得天獨(dú)厚的環(huán)境，從復(fù)活節(jié)島帶回的土壤樣本內(nèi)吸水鏈霉菌中，科學(xué)家們分離出一種可抗真菌的化合物，并用島嶼的別名“雷帕島”，給它起了個(gè)還算恰如其分的名字“雷帕霉素”。

之后的研究中，雷帕霉素被意外發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制功能，并在1999年，被FDA（美國(guó)藥品監(jiān)督管理局）正式批準(zhǔn)上市，作為器官移植后的抗排異藥物使用。2009年，雷帕霉素被制藥巨頭輝瑞(Pfizer)收購(gòu)，取商品名為西羅莫司。

就是這樣一個(gè)抗排異藥物，隨著更多機(jī)制層面科學(xué)研究的涌現(xiàn)，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素可通過調(diào)控生物體內(nèi)物質(zhì)代謝、細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的重要通路——mTOR，顯著延長(zhǎng)果蠅、線蟲、小鼠等一系列模式生物的壽命[2]，甚至是在生物體已“無力回天”的老年時(shí)期使用，效果依然相當(dāng)不錯(cuò)[3-6]。

圖注：從小鼠約20個(gè)月后開始喂食雷帕霉素，也能顯著延長(zhǎng)其中位壽命。圖源[6]

然而，無論實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)亮眼得多么鑼鼓喧天，雷帕霉素免疫抑制劑的底色從未被改變。長(zhǎng)期或高劑量使用雷帕霉素，血小板減少以及傷口愈合能力、胰島素敏感性、葡萄糖耐受性下降，都是其十分常見、無法被忽視的副作用[7]。

如此“抗衰神藥”已在手，我們自然是要想辦法最大程度降低它的副作用。于是，研究人員們首先瞄向了藥物劑量，在目前完成的兩項(xiàng)雷帕霉素與衰老相關(guān)的人體臨床結(jié)果中，已證實(shí)了低劑量雷帕霉素使用的安全性[8, 9]。下一步，探索藥物使用方法中的給藥時(shí)間，或許會(huì)是另一個(gè)重要的突破口。

用得多不如用得巧！

生命早期短暫使用，

延壽效果受益終生

身處歐洲大陸基礎(chǔ)科研實(shí)力最強(qiáng)院所之一的德國(guó)馬普衰老研究所，Linda Partridge教授及其團(tuán)隊(duì)也關(guān)注到雷帕霉素實(shí)際使用中的問題，并嘗試探索間斷性給藥，以期得出更安全有效的高“性價(jià)比”雷帕霉素應(yīng)用策略。

在綜合考慮多因素后，研究人員們嘗試在果蠅剛成年后，就對(duì)其使用雷帕霉素。他們驚喜的發(fā)現(xiàn)，僅需15天使用雷帕霉素(200μM)，就能達(dá)到與長(zhǎng)期用藥幾乎完全不差的延壽效果。

并且，后續(xù)試驗(yàn)還表明，在生命早期短暫使用雷帕霉素，能夠通過降低腸道細(xì)胞損傷、減緩上皮細(xì)胞的更新周期，防止與衰老相關(guān)的腸道干細(xì)胞耗竭、發(fā)育不良與屏障功能喪失，對(duì)腸道產(chǎn)生持久的保護(hù)，久到效果完全不輸長(zhǎng)期給藥，身體仿佛形成了對(duì)雷帕霉素的“記憶”。

圖注：在果蠅成年早期進(jìn)行短暫的雷帕霉素治療，可延長(zhǎng)壽命并保持腸道功能，且與長(zhǎng)期治療沒有差別

而這種對(duì)雷帕霉素形成“長(zhǎng)期記憶”的能力，也并非果蠅一家獨(dú)有，當(dāng)試驗(yàn)對(duì)象更換成哺乳動(dòng)物小鼠時(shí)，仍然神話繼續(xù)。從小鼠3個(gè)月大起（此時(shí)小鼠剛成年），對(duì)其進(jìn)行3個(gè)月短暫雷帕霉素治療(14ppm)，對(duì)比長(zhǎng)期用藥組，同樣發(fā)現(xiàn)兩組間無差別的改善效果：與衰老相關(guān)的腸道通透性改變被逆轉(zhuǎn)，腸道上皮細(xì)胞再生能力得以維持。

圖注：短期雷帕霉素治療可維持腸道屏障功能與再生能力，療效與小鼠長(zhǎng)期治療相同

解鎖“雷帕霉素記憶”密碼：

增強(qiáng)自噬、提升特定酶表達(dá)

只需在成年后早期短暫使用，即可獲益終生，這一發(fā)現(xiàn)，可以說為雷帕霉素的實(shí)際抗衰應(yīng)用提供了新途徑。那么，雷帕霉素的短期使用為何能形成長(zhǎng)期療效，其中關(guān)鍵調(diào)控因素又是什么呢？

借助特定果蠅模型，研究人員們首先排除了mTOR通路下游的直接靶標(biāo)核糖體蛋白S6K[10]，發(fā)現(xiàn)即使過表達(dá)S6K蛋白，也不會(huì)激活mTORC1（mTOR復(fù)合物之一，特征是包含蛋白R(shí)aptor而不是Rictor），影響雷帕霉素短暫使用后的長(zhǎng)期療效。

接下來，學(xué)者們又將目光轉(zhuǎn)向了mTOR通路中的另一關(guān)鍵因素——自噬，這次他們發(fā)現(xiàn)，即便是停用藥物后10天（雷帕霉素使用15天），果蠅腸道內(nèi)仍能保持較高的細(xì)胞自噬通量，短期雷帕霉素的使用持續(xù)激活了自噬過程。

圖注：短期雷帕霉素治療誘導(dǎo)了持久的自噬激活

并且，當(dāng)人為阻斷腸道細(xì)胞自噬過程后，無論短期使用或慢性給藥，雷帕霉素曾經(jīng)的延長(zhǎng)壽命、增強(qiáng)腸道屏障等衰老改善效果都不復(fù)存在，同時(shí)，“雷帕霉素記憶”也被完全消除。

圖注：相比對(duì)照組，自噬過程被消除的果蠅無法從使用雷帕霉素中獲益

而進(jìn)一步蛋白質(zhì)組學(xué)上的分析，也最終揭示了“雷帕霉素記憶”的另一關(guān)鍵因子。成年早期短暫使用的雷帕霉素，促使果蠅腸道內(nèi)蛋白質(zhì)組發(fā)生了長(zhǎng)期顯著變化，其中，參與碳水化合物、己糖代謝的蛋白質(zhì)高度富集，尤其是溶酶體中的α-甘露糖苷酶V(LManV)。

圖注：雷帕霉素誘導(dǎo)了果蠅腸道內(nèi)蛋白質(zhì)組的顯著變化

這種存在于溶酶體中，調(diào)節(jié)糖降解途徑[11]的關(guān)鍵酶，可協(xié)同自噬，共同促進(jìn)溶菌酶的分泌[12, 13]，改善了腸道衰老特征。

圖注：LManV的持續(xù)增加誘導(dǎo)了短暫雷帕霉素治療后的自噬升高與腸道健康持久改善

至此，“雷帕霉素記憶”之謎終被解開：機(jī)體在成年早期短暫使用雷帕霉素，能夠長(zhǎng)期激活體內(nèi)腸道細(xì)胞的自噬，并通過長(zhǎng)效增加溶酶體中α-甘露糖苷酶V表達(dá)，最終改善了老化腸道的結(jié)構(gòu)和功能，起到了與長(zhǎng)期使用藥物相同的延壽功效。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

“短期使用、療效久久”，光是這一個(gè)發(fā)現(xiàn)就足以讓人興奮，而對(duì)比長(zhǎng)期使用下，兩者無差別的改善療效，更是讓人眼前一亮，若再聯(lián)系上雷帕霉素這類長(zhǎng)期使用可能存在一定健康隱患的藥物，此次研究的發(fā)現(xiàn)便愈顯彌足珍貴。而這些模式生物中得到科學(xué)規(guī)律能否最終指導(dǎo)人類用藥，或許不久后的人體臨床試驗(yàn)會(huì)告訴我們。

研究由馬克斯普朗克衰老生物學(xué)研究所和倫敦大學(xué)學(xué)院遺傳、進(jìn)化與環(huán)境系健康老齡化研究所Linda Partridge教授主導(dǎo)，Paula Juricic為第一作者，Nature Aging首刊發(fā)文作者、中國(guó)學(xué)者陸炯明也位列作者名單。

作者點(diǎn)評(píng)

陸炯明

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目前在德國(guó)馬普衰老研究所開展博士后工作，師從該所建所所長(zhǎng)、英國(guó)皇家協(xié)會(huì)副主席Linda Partridge教授，主攻營(yíng)養(yǎng)與衰老的相關(guān)研究。

“

該研究極大地拓展了人們對(duì)雷帕霉素作為“延壽藥”在不同年齡段作用的理解。與飲食限制相比，它不論在老年還是成年早期，都有更持續(xù)的健康長(zhǎng)壽效果。同時(shí)，我們應(yīng)該指出，該研究的理論指導(dǎo)意義遠(yuǎn)大于其具體的實(shí)踐意義。因?yàn)樵诔赡暝缙诰褪褂媒】邓ダ系母深A(yù)措施（比如使用雷帕霉素），在衰老領(lǐng)域研究領(lǐng)域，也并不被大家鼓勵(lì)。但是，這個(gè)研究非常清楚地告訴我們，抗衰老要趁早，越早越好，而且你可能會(huì)得到意想不到的長(zhǎng)期健康效果。

”

—— TIMEPIE ——

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