? ? ? ? 今天介紹的病毒是最小的皰疹病毒——水痘-帶狀皰疹病毒。雖然這家伙在皰疹病毒中是最小的，但是這家伙可是人皰疹病毒中致病性最強(qiáng)的。

簡介

? ? ? ?人皰疹病毒3(Human Alphaherpesvirus 3/HHV-3，以下簡稱VZV)通常稱為水痘-帶狀皰疹病毒(VZV/Varicella-Zoster Virus)，是已知感染人類的九種皰疹病毒之一。 它會(huì)引起水痘，這是一種最常見的疾病，影響兒童，青少年和年輕人，以及成年人的帶狀皰疹。帶狀皰疹在兒童中很少見。 VZV是人類特有的皰疹病毒，但可以在外部環(huán)境中存活數(shù)小時(shí)。

? ? ? ?VZV在肺中繁殖，并引起多種癥狀。 初次感染(水痘)后，病毒潛伏在神經(jīng)中，包括顱神經(jīng)神經(jīng)節(jié)，背根神經(jīng)節(jié)和植物神經(jīng)節(jié)。 從水痘中恢復(fù)過來的人很多年后，VZV可以重新激活以引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

傳染病學(xué)

? ? ? ? 原發(fā)性水痘-帶狀皰疹病毒感染會(huì)導(dǎo)致水痘，并可能導(dǎo)致并發(fā)癥，包括腦炎，肺炎(直接病毒性肺炎或繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎)或支氣管炎(病毒性支氣管炎或繼發(fā)性細(xì)菌性支氣管炎)。即使水痘的臨床癥狀已解決，VZV仍在受感染者的神經(jīng)系統(tǒng)(三叉神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié))中處于休眠狀態(tài)(病毒潛伏期)。VZV通過呼吸系統(tǒng)進(jìn)入。潛伏期為10-21天，平均14天。針對皮膚和周圍神經(jīng)，病程為3至4天。出疹子的前1-2天是這種病毒最具傳染性的時(shí)間。體征和癥狀包括在愈合前充滿膿液，破裂和結(jié)痂的囊泡。病變最常見于面部，喉嚨，下背部，胸部和肩膀。

? ? ? ? 在大約三分之一的病例中，VZV在以后的生命中重新激活，產(chǎn)生一種稱為帶狀皰疹或帶狀皰疹的疾病。VZV還可以感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)，2013年的一篇文章報(bào)道了瑞士每100000居民中有1.02例發(fā)病率，瑞典每年每100000居民中有1.8例發(fā)病率。

? ? ? ? 帶狀皰疹病變和相關(guān)的疼痛，通常被描述為灼傷，往往發(fā)生在由一兩個(gè)相鄰的感覺神經(jīng)支配的皮膚上，幾乎總是在身體的一側(cè)。皮膚病變通常會(huì)在數(shù)周內(nèi)消退，而疼痛通常會(huì)持續(xù)更長的時(shí)間。在10％至15％的病例中，疼痛持續(xù)超過三個(gè)月，這是一種慢性且常常致殘的疾病，被稱為帶狀皰疹后神經(jīng)痛。水痘帶狀皰疹感染的其他嚴(yán)重并發(fā)癥包括Mollaret腦膜炎(又名復(fù)發(fā)性無菌性腦膜炎)，帶狀皰疹以及導(dǎo)致中風(fēng)的腦動(dòng)脈炎癥，脊髓炎，眼科皰疹或帶正弦皰疹。在拉姆齊·亨特(Ramsay Hunt)綜合征中，VZV影響了膝狀神經(jīng)節(jié)，產(chǎn)生了沿著面神經(jīng)特定分支的病變。癥狀可能包括舌頭和耳朵上的水泡疼痛，面部無力和聽力下降。如果在懷孕初期感染，可能會(huì)對胎兒造成嚴(yán)重傷害。雷伊氏綜合癥可能在初次感染后發(fā)生，導(dǎo)致持續(xù)嘔吐和腦部功能障礙的跡象，例如極度嗜睡或好斗的行為。在某些情況下，可能會(huì)導(dǎo)致死亡或昏迷。雷伊氏綜合癥主要影響兒童和青少年，在感染期間使用阿司匹林會(huì)增加這種風(fēng)險(xiǎn)。

病毒形態(tài)學(xué)

? ? ? ? VZV與單純皰疹病毒(HSV)均屬于甲型皰疹病毒(Alphaherpesvirus)，具有許多基因組同源性。已知的包膜糖蛋白(gB、gC、gE、gH、gI、gK、gL)與HSV中的那些相對應(yīng)。 但是，沒有等效的HSV gD。 VZV也無法產(chǎn)生在建立HSV潛伏期中起重要作用的LAT(與潛伏期相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本)。VZV病毒體是球形的，直徑為180-200nm。 它們的脂質(zhì)包膜包裹了以二十面體形式排列的162個(gè)六聚體和五聚體核衣殼，連接六聚體和五聚體的是三聚體。它的DNA是單個(gè)，線性，雙鏈分子，長度在皰疹病毒中是最小的——大約125kbp。 衣殼被松散結(jié)合的蛋白質(zhì)包圍，這些蛋白質(zhì)統(tǒng)稱為地幔樣結(jié)構(gòu)(Tegument）。 這些蛋白質(zhì)中的許多在啟動(dòng)受感染細(xì)胞中病毒繁殖的過程中起著關(guān)鍵作用。 該結(jié)構(gòu)又被脂質(zhì)膜覆蓋，該脂質(zhì)外殼上布滿了糖蛋白，該糖蛋白顯示在病毒體的外部，每個(gè)大約8nm長。

? ? ? ? ?由于皰疹病毒(Herpesvirus)與蝌蚪噬菌體(Caudovirus)共用一個(gè)祖先，因此他們被稱為蝌蚪病毒(Head-Tail Virus)，因此皰疹病毒的一個(gè)頂點(diǎn)，成為了蝌蚪病毒注射器(Portal Vertex)。

病毒基因組

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? ??? ?VZV基因組于1986年首次測序。它是線性雙鏈DNA分子，實(shí)驗(yàn)室菌株Dumas具有124884個(gè)堿基對?；蚪M有2個(gè)主要的異構(gòu)體，具體取決于S片段的方向，P(Prototype)和IS(Inverted S)，它們以相等的頻率存在，總頻率為90-95％。 L鏈段也可以被反轉(zhuǎn)，從而產(chǎn)生總共四個(gè)線性異構(gòu)體(IL和ILS)。這與HSV的等概率分布不同，并且機(jī)制未知。與在感染中產(chǎn)生大量的環(huán)狀DNA的HSV不同，VZV只產(chǎn)生少量的環(huán)狀DNA分子(難道這就是水痘-帶狀皰疹病毒在人皰疹病毒中致病性最強(qiáng)的原因？)，人們對此知之甚少。VZV基因組中至少有70個(gè)開放閱讀框(ORF)。

? ? ? ? 與一般的皰疹病毒不同，水痘—帶狀皰疹病毒家族(Varicellovirus)的TRL與IRL相對于IRL與TRS來說，非常短小，甚至在偽狂犬病毒與馬皰疹病毒中，TRL與IRL完全不見了，僅僅在兩個(gè)末端各有一個(gè)包裝序列。雖說如此，但是偽狂犬病毒(Pseudorabies Virus/Suid Alphaherpesvirus 1/SuHV-1，代表株是6株復(fù)合或Ea？)堿基對數(shù)為143461bp，馬皰疹病毒1(Equid Alphaherpesvirus 1/EHV-1，代表株是AB4P)的堿基對數(shù)為150223bp，馬皰疹病毒3(Equid Alphaherpesvirus 3/EHV-3，代表株是AR/2007/C3A)的堿基對數(shù)為151601bp，馬皰疹病毒4(Equid Alphaherpesvirus 4/EHV-4，代表株是NS80567)的堿基對數(shù)為145597bp，馬皰疹病毒8(Equid Alphaherpesvirus 8/EHV-8，代表株是wh)的堿基對數(shù)為149332bp，馬皰疹病毒9(Equid Alphaherpesvirus 9/EHV-9，代表株是P19)的堿基對數(shù)為148371bp，都比水痘-帶狀皰疹病毒要大；水痘-帶狀皰疹病毒(Human Alphaherpesvirus 3/Varicella Zostet Virus/VZV/HHV-3，代表株是Dumas)堿基對數(shù)為124884bp，可謂是最小的皰疹病毒。

? ? ? ? 在皰疹病毒中，巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus)與鼠巨細(xì)胞病毒(Muromegalovirus)簡直就是巨人。巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus)的基因組堿基對數(shù)(Merlin毒株)為235646bp，鼠巨細(xì)胞病毒(Murine Herpesvirus 1/Murid Muromegalovirus 1/Murid Cytomegalovirus/MCMV)堿基對數(shù)(Smith毒株)為230278bp，甚至比痘病毒家族(Poxvirus)的痘苗病毒(Vaccinia Virus/VACV/VV)的堿基對數(shù)(WR毒株)194711bp還要大。雖說如此，但是，相比與痘病毒巨大的體格，還是太小了。

? ? ? ?除了感染上皮黏膜細(xì)胞與感覺神經(jīng)元外，水痘-帶狀皰疹病毒還會(huì)感染人外周血NK細(xì)胞、CD3+CD56+淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞。

?? ? ? VZV病毒至少有五個(gè)進(jìn)化枝。進(jìn)化枝1和3包括歐洲/北美菌株。進(jìn)化枝2是亞洲菌株，尤其是日本菌株。進(jìn)化枝5似乎位于印度。進(jìn)化枝4包括一些來自歐洲的菌株，但是其地理起源需要進(jìn)一步闡明。

病毒進(jìn)化史

? ? ? ? HSV1和HSV2的共同性表示兩者有共同的祖先。但是，VZV五個(gè)基因沒有相應(yīng)的HSV基因。雖然VZV與其他人類皰疹病毒的關(guān)系較弱，但仍發(fā)現(xiàn)許多同源物和保守的基因塊。

? ? ? ? VZV有五個(gè)主要進(jìn)化枝(1-5)和四種不適合這些進(jìn)化枝的基因型。這些分支的當(dāng)前分布是亞洲(分支1、2、5)和歐洲(分支1、3、4)。將VZV毒株分配到進(jìn)化枝需要整個(gè)病毒基因組的序列。實(shí)際上，通過選定區(qū)域的靶向測序可以獲得有關(guān)全球VZV毒株分布的所有分子流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

? ? ? ? VZV基因組序列的系統(tǒng)發(fā)育分析將野生型菌株分為9個(gè)基因型(E1、E2、J、M1、M2、M3、M4、VIII和IX)。M3和M4菌株的完整序列尚不可用，但是對代表性菌株的針對性分析表明它們是穩(wěn)定的循環(huán)VZV基因型。 VZV分離株的序列分析確定了每種基因型的共享和特異性標(biāo)記，并驗(yàn)證了統(tǒng)一的VZV基因分型策略。盡管基因型多樣性高，但未觀察到基因型內(nèi)重組的證據(jù)。僅使用ORF22中存在的四個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)可靠地區(qū)分了七個(gè)VZV基因型中的五個(gè)，使用位于ORF21，ORF22或ORF50中的SNP解析了E1和E2基因型。來自18個(gè)歐洲國家的342個(gè)臨床水痘和帶狀皰疹標(biāo)本的序列分析確定了VZV基因型的以下分布：E1，221(65％); E2，87(25％)； M1，20(6％)； M2，3(1％)； M4，11(3％)。沒有觀察到M3或J菌株。在使用這種方法分型的澳大利亞和新西蘭的165株臨床水痘和帶狀皰疹分離株中，東澳大利亞的127株分離株中有67株為E1、30株為E2、16株為J，10株為M1、4株為M2。 新西蘭分離株中有25個(gè)為E1、8個(gè)為E2和5個(gè)為M1。

? ? ? ? 根據(jù)高度保守的gB基因，估計(jì)皰疹病毒同義和非同義突變率的突變率分別為1×10^-7和2.7×10^-8個(gè)突變/位點(diǎn)/年。

治療

? ? ? ?在人體內(nèi)，它可以通過多種藥物和治療劑進(jìn)行治療，包括阿昔洛韋(水痘)、泛昔洛韋、瓦拉西洛韋(帶狀皰疹)、帶狀皰疹免疫球蛋白(ZIG)和維達(dá)拉濱。 VZV免疫球蛋白也是一種治療方法。阿昔洛韋經(jīng)常用作原發(fā)性VZV感染的首選藥物，盡早開始給藥可顯著縮短任何癥狀的持續(xù)時(shí)間。 但是，要達(dá)到有效的阿昔洛韋血清濃度通常需要靜脈內(nèi)給藥，這使其在醫(yī)院外的使用更加困難。

疫苗

? ? ? ? 減毒的活疫苗VZV-Oka/Merck減毒活疫苗已經(jīng)上市，并以商品名Varivax在美國銷售。它是由Merck，Sharp＆Dohme在1980年代從由Makaaki Takahashi及其同事在1970年代分離并減毒的Oka株病毒開發(fā)的。它已于1990年提交美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)，并于1995年獲得批準(zhǔn)。此后，它已被添加到澳大利亞，美國和許多其他國家/地區(qū)的兒童推薦的疫苗接種時(shí)間表中。水痘疫苗的接種引起了人們的關(guān)注，即疫苗誘導(dǎo)的免疫力可能不是終生的，隨著兒童免疫力的減弱，成年人可能更容易患上更嚴(yán)重的疾病。在美國，建議進(jìn)行疫苗接種的人群中的疫苗覆蓋率已接近90％，同時(shí)水痘病例的發(fā)病率以及因VZV引起的住院和死亡人數(shù)均隨之減少。到目前為止，臨床數(shù)據(jù)已證明該疫苗可有效預(yù)防健康個(gè)體中的水痘感染十多年，并且當(dāng)確實(shí)發(fā)生突破性感染時(shí)，疾病通常為輕度。 2007年，免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)(ACIP)建議在入學(xué)前再接種第二劑疫苗，以確保維持高水平的水痘免疫力。

? ? ? ? 2006年，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了Zostavax用于預(yù)防帶狀皰疹。 Zostavax是Varivax疫苗的一種更濃縮的制劑，旨在引起年齡較大的成年人對VZV的免疫力下降的免疫反應(yīng)。 Cochrane圖書館進(jìn)行的系統(tǒng)審查顯示，Zostavax將帶狀皰疹的發(fā)生率降低了近50％。

? ? ? ? Shingrix是葛蘭素史克(Glaxo Smith Kline)開發(fā)的帶狀皰疹疫苗，于2017年10月在美國FDA批準(zhǔn)。 ACIP向50歲以上的成年人(包括已接受Zostavax的成年人)推薦Shingrix。該委員會(huì)投票認(rèn)為，Shingrix在預(yù)防帶狀皰疹和相關(guān)并發(fā)癥方面比Zostavax更可取，因?yàn)?期臨床數(shù)據(jù)顯示，在所有年齡組中，針對帶狀皰疹的疫苗功效均> 90％，并且在4年的隨訪中具有持續(xù)的功效。與Zostavax單次注射不同，Shingrix是兩次肌肉注射，相隔兩到六個(gè)月。

? ? ? ? 帶狀皰疹亞單位(HZ-su)疫苗已證明對具有人類免疫缺陷病毒的成年人具有免疫原性和安全性。

基因工程

? ? ? ? 就像單純皰疹病毒一樣，水痘-帶狀皰疹病毒也可以制作成擴(kuò)增子載體(Amplicon Vector)。優(yōu)點(diǎn)是水痘-帶狀皰疹病毒的G+C比例在皰疹病毒中比較低——47%左右，方便操縱。缺點(diǎn)是水痘-帶狀皰疹病毒的擴(kuò)增子DNA環(huán)化概率很低，且細(xì)胞毒性較大，因此必須經(jīng)過處理，才能應(yīng)用。

水痘-帶狀皰疹病毒的歷史

? ? ? ? ?類似水痘的皮疹已為古代文明所認(rèn)可和描述。 帶狀皰疹和水痘之間的關(guān)系直到1888年才意識到。1943年，人們注意到從帶狀皰疹的病變中分離出的病毒顆粒與從水痘中分離出的病毒顆粒具有相似性。1974年，首次引入了水痘疫苗。