摘要

為提高藥品注冊申報(bào)資料中非臨床研究資料的撰寫質(zhì)量，推進(jìn)我國藥品研發(fā)和監(jiān)管的全球化，本文從審評角度探討了國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會( ICH) 《M4: 人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔( CTD) 》中非臨床研究資料的組織和撰寫要求，并對 CTD 格式模塊 2 中的非臨床綜述和總結(jié)(2.4 和 2.6) 撰寫要求及審評關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了解讀和分析，供業(yè)界參考。

背景

為解決不同國家和地區(qū)對藥品注冊申報(bào)資料要求不同的問題，使新藥開發(fā)和審評運(yùn)用一致的原則和方法表達(dá)質(zhì)量、安全性和有效性，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會( ICH) 通過 ICH M4 指導(dǎo)原則建議形成內(nèi)容和形式一致的新藥申報(bào)文件，即通用技術(shù)文檔( common technical document，CTD) ，之后又通過ICH M8 指導(dǎo)原則統(tǒng)一了電子通用技術(shù)文檔 eCTD，使申報(bào)和審評運(yùn)用電子文件進(jìn)行［1］。CTD 文件已成為國際公認(rèn)格式的注冊申請文件。

2018年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局( CFDA)發(fā)布的《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告》，要求自 2018 年 2 月 1 日起，化學(xué)藥品注冊分類 1 類、5.1 類以及治療用生物制品注冊分類 1 類和預(yù)防用生物制品注冊分類 1 類注冊申請適用《M4: 人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔( CTD) 》。2019 年國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA) 發(fā)布《M4: 人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔( CTD) 》模塊 1 文件及 CTD 中文版的通告( 2019 年 17 號文) ，基本宣告我國具備了全面實(shí)施 CTD 的條件。2020年 NMPA 發(fā)布《生物制品、化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求的通告》( 2020 年第 43、44 號) 文件，要求自 2020 年 10 月 1 日起，疫苗、治療用生物制品、化學(xué)藥品的臨床試驗(yàn)申請( IND) 和上市注冊申請( NDA) 及化學(xué)原料藥申請，應(yīng)按照現(xiàn)行版《M4: 人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔( CTD) 》格式編號及項(xiàng)目順序整理并提交申報(bào)資料。NMPA 于 2021 年 9月 30 日發(fā)布關(guān)于實(shí)施藥品電子通用技術(shù)文檔申報(bào)的公告( 2021 年第 119 號) ，宣布自 2021 年 12 月 29日起，化學(xué)藥品注冊分類 1 類、5.1 類以及治療用生物制品注冊分類 1 類和預(yù)防用生物制品注冊分類 1類的上市許可申請，可按照 eCTD 進(jìn)行申報(bào)。

隨著 CTD 和 eCTD 的實(shí)施和推進(jìn)，對藥品注冊申報(bào)資料的規(guī)范性要求也在提高。CTD 格式最大的特點(diǎn)是模塊化，以金字塔的造型劃分為 5 個(gè)模塊:模塊 1 為行政文件和藥品信息，模塊 2 是對模塊 3( 質(zhì)量，藥學(xué)部分) 、模塊 4( 非臨床研究報(bào)告) 、模塊5( 臨床研究報(bào)告) 方面內(nèi)容的高度總結(jié)概況，可提供安全和有效性的總結(jié)和分析獲益風(fēng)險(xiǎn)比、對背離要求和指導(dǎo)原則的說明、研發(fā)中使用的非臨床和臨床策略等重要信息［2 － 3］。ICH M4 指導(dǎo)原則包括 M4( Ｒ4) 、M4Q( Ｒ1) 質(zhì)量部分、M4S( Ｒ2) 安全性部分和M4E( Ｒ2 ) 有效性部分及其各自的問答 ( Q＆A) 。M4S 安全性部分并非只針對安全性( 傳統(tǒng)意義上的毒理學(xué)報(bào)告) ，還包含所有的非臨床研究，強(qiáng)調(diào)常識和審評需求。現(xiàn)結(jié)合 M4S 指導(dǎo)原則和技術(shù)審評工作經(jīng)驗(yàn)，對非臨床資料內(nèi)容、格式及 2.4、2.6 和模塊4 的撰寫關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行探討。

一CTD 非臨床資料內(nèi)容及格式

CTD 非臨床資料內(nèi)容包含模塊 2 的 2.4 非臨床綜述( nonclinical overview) 、2.6 非臨床文字總結(jié)和列表總結(jié)( nonclinical written and tabulated summaries) 及模塊 4 的非臨床試驗(yàn)報(bào)告( nonclinical studyreports) 。非臨床資料也遵循 CTD 格式金字塔結(jié)構(gòu)的邏輯關(guān)系。模塊 4 包含所有的非臨床研究報(bào)告，是具體的基礎(chǔ)性信息，為金字塔的底層。2.6 是對非臨床藥理學(xué)、藥動學(xué)、毒理學(xué)試驗(yàn)內(nèi)容和結(jié)果的逐項(xiàng)總結(jié)，包括文字總結(jié)和列表總結(jié)，提供非臨床數(shù)據(jù)全面真實(shí)概況，為金字塔的中層。2.4 是在 2.6 基礎(chǔ)上對非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的解讀，綜合分析試驗(yàn)結(jié)果的臨床相關(guān)性、與藥品質(zhì)量方面的關(guān)聯(lián)以及對藥物安全使用的提示。

CTD 非臨床綜述( 2.4) 基于非臨床總結(jié)( 2.6) ，但目的和內(nèi)容與 2.6 不同。2.6 總結(jié)主要概要、全面地展示數(shù)據(jù)，而 2.4 綜述需對數(shù)據(jù)進(jìn)行解讀和綜合評價(jià)。與之前國內(nèi)申報(bào)資料的藥理毒理研究資料綜述、非臨床研究信息匯總表的要求相比，M4S 對2.4 和 2.6 的篇章、格式要求更加細(xì)致，如非臨床試驗(yàn)綜述通常不超過 30 頁，非臨床試驗(yàn)文字總結(jié)不超過 100 ～ 150 頁，藥理學(xué)試驗(yàn)概要( 2.6.2.1) 2 ～ 3頁，藥動學(xué)試驗(yàn)概要( 2.6.4.1) 2 ～ 3 頁，毒理學(xué)試驗(yàn)概要( 2.6.6.1) 不超過 6 頁，列表總結(jié)有詳細(xì)的模板和示例。

二CTD 2.4 非臨床綜述的關(guān)注點(diǎn)

IND 階段的審評重點(diǎn)是審查臨床試驗(yàn)方案的科學(xué)性和對安全性風(fēng)險(xiǎn)的控制，保障受試者的安全。2.4 的撰寫應(yīng)基于臨床試驗(yàn)方案( 適應(yīng)證、人群、給藥途徑、用藥期限) 介紹非臨床開發(fā)策略，重點(diǎn)在于綜合評價(jià)，充分體現(xiàn)非臨床研究的價(jià)值。對擬開發(fā)產(chǎn)品或同類藥物在國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀、上市后信息進(jìn)行闡述，有助于在整體評價(jià)時(shí)提示關(guān)注點(diǎn)。

若進(jìn)行的試驗(yàn)項(xiàng)目有相關(guān)的 ICH 和國內(nèi)指導(dǎo)原則，應(yīng)遵循相關(guān)指導(dǎo)原則，并對偏離指導(dǎo)原則的情況進(jìn)行討論并說明理由，對所遞交試驗(yàn)的非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范( good laboratory practice，GLP) 依從性進(jìn)行說明。非臨床試驗(yàn)的階段性要求，可參考ICH M3，S6，S9 指導(dǎo)原則執(zhí)行。此外，按照我國現(xiàn)行藥品注冊管理辦法的規(guī)定，非臨床安全性試驗(yàn)應(yīng)在GLP 機(jī)構(gòu)完成，可在模塊 1 中的 1.3.8.7 項(xiàng)下提供GLP 研究構(gòu)資質(zhì)證明文件，在毒理學(xué)試驗(yàn)報(bào)告中提供 GLP 符合性聲明。

創(chuàng)新藥的藥理學(xué)研究重點(diǎn)關(guān)注作用機(jī)制、劑量-效應(yīng)關(guān)系以及臨床相關(guān)性。對于主要藥效學(xué)試驗(yàn)的評價(jià)一般應(yīng)包括: 試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)方法的合理性和科學(xué)性，動物模型與人體的相關(guān)性，試驗(yàn)結(jié)果( 終點(diǎn)指標(biāo)) 對于作用機(jī)制以及臨床療效的提示意義，以及藥物作用機(jī)制可能帶來的安全性方面的擔(dān)憂。與同類藥物主要藥效學(xué)參數(shù)的分析比較有助于評估其潛在的臨床價(jià)值。引用已發(fā)表的文獻(xiàn)資料，應(yīng)說明所用藥物批次等相關(guān)信息及其與臨床擬用產(chǎn)品的可比性。生物制品藥效學(xué)試驗(yàn)中的一些體外、體內(nèi)研究數(shù)據(jù)，可為生物制品的相關(guān)動物種屬選擇提供支持性數(shù)據(jù)，如不同種屬間靶點(diǎn)的親和力比較，在不同種屬細(xì)胞或組織中的功能活性比較等［4］，也可在非臨床綜述中加以分析說明。另外，次要藥效學(xué)和安全藥理學(xué)雖然為藥理學(xué)研究內(nèi)容，但往往屬于安全性評價(jià)范疇，進(jìn)行綜合評估時(shí)應(yīng)予以關(guān)注。

藥動學(xué)數(shù)據(jù)評估應(yīng)關(guān)注分析方法、藥動學(xué)模型和獲得的參數(shù)的相關(guān)性?？山Y(jié)合藥理學(xué)或毒理學(xué)中特定問題交叉深入探討( 例如: 疾病狀態(tài)的影響、生理學(xué)變化、抗藥抗體、不同動物種屬的毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)比對等) ，對數(shù)據(jù)中不一致的情況應(yīng)進(jìn)行分析。評價(jià)部分著重評價(jià)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析方法的合理性和可行性，藥動學(xué)的吸收、分布、代謝、排泄、藥物相互作用( 藥物代謝方面) 主要特點(diǎn)，對主要藥效學(xué)和毒理研究的輔助說明作用，以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)重視的信息?；瘜W(xué)藥物可結(jié)合體外和體內(nèi)代謝評估毒理研究動物種屬的相關(guān)性。

毒理學(xué)試驗(yàn)的評價(jià)應(yīng)將闡明特定作用/現(xiàn)象的所有相關(guān)數(shù)據(jù)放在一起綜合評價(jià)，分析毒性反應(yīng)的出現(xiàn)時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、劑量依賴性和可逆( 或不可逆) 程度，以及種屬或性別差異等。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)通常伴隨毒代動力學(xué)試驗(yàn)，可為以暴露量為基礎(chǔ)評價(jià)毒性提供數(shù)據(jù)，以及結(jié)合藥動學(xué)數(shù)據(jù)分析藥物代謝特征。如果采用替代方法來代替整體動物試驗(yàn)，應(yīng)該對替代方法的科學(xué)可信性進(jìn)行討論。一般應(yīng)結(jié)合臨床試驗(yàn)方案，分析已完成的重復(fù)給藥試驗(yàn)是否支持申請臨床試驗(yàn)的給藥期限，介紹生殖毒性整體試驗(yàn)策略［5］。通過非臨床試驗(yàn)明確描述藥物的特點(diǎn)，并對重要特征進(jìn)行討論，詳細(xì)介紹人體首次臨床起始劑量的估算方法，得出支持臨床擬用產(chǎn)品合乎邏輯、論據(jù)充分的安全性結(jié)論。已獲得初步人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，比較分析藥物在動物和人體中代謝和系統(tǒng)暴露量的差異［血藥濃度-時(shí)間曲線下面積( AUC) 、達(dá)峰濃度( Cmax ) 和其他參數(shù)］，非臨床試驗(yàn)劑量與人用劑量的倍數(shù)( 按照 mg·m － 2或血漿暴露水平進(jìn)行比較) 是否適當(dāng)，關(guān)注毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)與人體不良反應(yīng)的相關(guān)性，毒性機(jī)制、毒性種類和程度與安全性風(fēng)險(xiǎn)控制的關(guān)系等。

應(yīng)對非臨床試驗(yàn)中所用樣品和擬上市產(chǎn)品之間存在的手性、化學(xué)結(jié)構(gòu)和雜質(zhì)情況的差異進(jìn)行討論，包括它們已知的潛在藥理和毒理反應(yīng)，并將此評估作為原料藥和制劑的雜質(zhì)限度擬定依據(jù)的一部分，與質(zhì)量研究部分進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕徊嬉?。對于生物制品，?yīng)評估非臨床試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)所用樣品以及擬上市產(chǎn)品之間的可比性。如果制劑中使用了新輔料，則應(yīng)提供該輔料的安全性評估信息［6］。

三CTD 2.6 非臨床總結(jié)的關(guān)注點(diǎn)

2. 6 是對非臨床藥理學(xué)、藥動學(xué)、毒理學(xué)試驗(yàn)內(nèi)容和結(jié)果的逐項(xiàng)總結(jié)，包含不同試驗(yàn)和不同動物種屬的信息。建議通篇使用統(tǒng)一的名稱、術(shù)語和單位，必要時(shí)可用表格和圖示說明試驗(yàn)?zāi)亢徒Y(jié)果，列表應(yīng)按文字總結(jié)的順序編號，并與文字總結(jié)對應(yīng)，收錄值得關(guān)注的發(fā)現(xiàn)，注明必要的統(tǒng)計(jì)學(xué)信息。以最佳形式展示信息便于對結(jié)果的理解和評估，必要時(shí)申請人可以對格式進(jìn)行修改，例如: 遺傳毒性中 Ames試驗(yàn)通過列表可清晰呈現(xiàn)結(jié)果。

前言中應(yīng)包括藥物結(jié)構(gòu)( 最好提供結(jié)構(gòu)圖) 、藥理學(xué)特性的簡要信息、申請的臨床適應(yīng)證、給藥劑量和給藥期限信息。

主要藥效學(xué)是研究與藥物預(yù)期治療目標(biāo)相關(guān)作用的試驗(yàn)。次要藥效學(xué)是研究與藥物預(yù)期治療目標(biāo)非相關(guān)作用的試驗(yàn)。安全藥理學(xué)是旨在發(fā)現(xiàn)不期望出現(xiàn)的對主要器官系統(tǒng)功能影響的試驗(yàn)，闡明主要藥效學(xué)以外的藥理作用( 與安全性相關(guān)) 的試驗(yàn)，是安全性評價(jià)的重要組成部分。

在藥動學(xué)和毒理學(xué)部分需要對多個(gè)相同類型的試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，應(yīng)該按照動物種屬、給藥途徑和給藥期限( 周期最短的在最前面) 對試驗(yàn)進(jìn)行排序。動物種屬的撰寫順序如下: 小鼠、大鼠、倉鼠、其他嚙齒類動物、兔、犬、非人靈長類、其他非嚙齒類哺乳動物、非哺乳動物，給藥途徑的撰寫順序如下: 人擬用途徑、經(jīng)口給藥、靜脈注射、肌內(nèi)注射、腹腔注射、皮下注射、吸入給藥、局部給藥、其他。胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)放在分布項(xiàng)下，乳汁排泄放在排泄項(xiàng)下。非臨床疾病模型( 如腎功能損傷動物) 放在其他藥動學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)下。對于轉(zhuǎn)運(yùn)體研究，與藥物吸收相關(guān)的研究可放在吸收項(xiàng)下，與藥物相互作用相關(guān)的研究可放在藥物相互作用項(xiàng)下。

毒理學(xué)方面，非關(guān)鍵試驗(yàn)的總結(jié)可以簡要一些( 關(guān)鍵試驗(yàn)是指 ICH M3 指導(dǎo)原則指定的關(guān)鍵性GLP 試驗(yàn)) 。對重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，簡單描述試驗(yàn)方法，強(qiáng)調(diào)重要的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［例如: 靶器官毒性的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、劑量( 暴露量) 和/或效應(yīng)關(guān)系、未見不良反應(yīng)劑量( no observed adverse effect level，NOAEL) ］。幼齡動物毒性試驗(yàn)建議放在生殖毒性試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)后。其他毒理試驗(yàn)可包括:抗原性、免疫毒性、作用機(jī)制研究( 如毒性機(jī)制研究) 、光安全性評估、依賴性、代謝產(chǎn)物研究、雜質(zhì)研究、其他試驗(yàn)。

要特別關(guān)注關(guān)鍵毒理試驗(yàn)受試物的代表性，注明批次、純度、配制情況，不同試驗(yàn)的批次對比。關(guān)鍵毒理試驗(yàn)所用試驗(yàn)樣品與臨床試驗(yàn)擬用樣品之間的藥學(xué)可比性進(jìn)行分析( 包括但不限于結(jié)構(gòu)確證、理化性質(zhì)、生物活性、有關(guān)物質(zhì)/雜質(zhì)、粒徑分布、穩(wěn)定性和包材相容性等) ，評估藥學(xué)質(zhì)量差異對安全性和/或有效性的潛在影響，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行非臨床橋接研究或采用代表性樣品重新進(jìn)行相關(guān)非臨床安全性試驗(yàn)［7］。

四模塊 4 的撰寫和整理建議

模塊 4 為非臨床研究報(bào)告，包括臨床試驗(yàn)前和臨床試驗(yàn)開始后繼續(xù)進(jìn)行的非臨床試驗(yàn)。已完成的非臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)按模塊 4 的格式和順序提交，其順序基本與 2． 6 展示的順序要求一致。提交的試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)為完整的試驗(yàn)報(bào)告，包含試驗(yàn)機(jī)構(gòu)印章，試驗(yàn)人員簽名，毒理學(xué)試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)提供 GLP 符合性/遵循聲明。根據(jù)不同的申報(bào)階段，尚進(jìn)行的試驗(yàn)項(xiàng)目( 如生殖毒性、致癌性) 可保留標(biāo)題、留白并簡要說明，后續(xù)申請時(shí)更新。同品種在注冊申請的不同階段多次申報(bào)時(shí)，若有新增的非臨床試驗(yàn)，應(yīng)在說明函中明確新增試驗(yàn)報(bào)告在模塊 4 中的位置，并更新非臨床綜述和總結(jié)。

部分藥效學(xué)數(shù)據(jù)可與 M4Q 部分交叉引用( 例如: 生物制品中的結(jié)合活性數(shù)據(jù)) ［8］。對于抗菌藥和抗病毒藥，表征其抗微生物譜的體外研究與其臨床有效性密切相關(guān)，有些申請人將其作為確定有效性的一部分，放在臨床模塊中。雖然 CTD 模塊之間可相互交叉引用，但仍建議非臨床藥效學(xué)項(xiàng)下收錄此類試驗(yàn)信息。安全藥理學(xué)試驗(yàn)如果整合在一般毒理學(xué)試驗(yàn)中考察，需注明考察指標(biāo)、給藥劑量和觀察時(shí)間是否遵循安全藥理學(xué)相關(guān)指導(dǎo)原則( 如: ICHS7A) 要求。

單次給藥毒性試驗(yàn)對重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)、初步闡明藥物的毒性作用和毒性靶器官具有重要意義。這些毒性信息也可以從實(shí)施得當(dāng)?shù)膭┝窟f增試驗(yàn)或?yàn)榇_定一般毒性試驗(yàn)動物最大耐受量而進(jìn)行的短期劑量探索試驗(yàn)中獲得。如果未專門進(jìn)行單次給藥毒性試驗(yàn)，建議在單次給藥毒性試驗(yàn)項(xiàng)下闡明毒性信息的來源。模塊 4 未包括的試驗(yàn)項(xiàng)目( 如: 溶血) 可放在其他毒理試驗(yàn)項(xiàng)。復(fù)方制劑藥效、毒性、藥物代謝相互影響試驗(yàn)可分別放在4.2.1藥理學(xué)、4.2.2 藥動學(xué)、4.2.3 毒理學(xué)項(xiàng)下。個(gè)體動物數(shù)據(jù)應(yīng)在試驗(yàn)報(bào)告中的適當(dāng)位置或作為試驗(yàn)報(bào)告的附錄呈現(xiàn)。

五討論與總結(jié)

CTD 是包含藥品質(zhì)量可控性、安全性和有效性內(nèi)容的通用技術(shù)文檔，是由 ICH 制定的藥品注冊資料的統(tǒng)一格式及內(nèi)容要求［9－10］。CTD 格式是一個(gè)框架和指導(dǎo)，其逐級研究目錄本身就是一個(gè)研發(fā)過程中的邏輯決策樹［11］。CTD 并非審評技術(shù)要求，也不改變審評審批的程序和標(biāo)準(zhǔn)，但其通過申報(bào)模版的形式固化了指導(dǎo)原則在藥品研究開發(fā)中的應(yīng)用［12］。申請人按照 CTD 格式及要求撰寫申報(bào)資料，特別是 2.4 非臨床綜述和 2.6 非臨床總結(jié)，有助于理清研究數(shù)據(jù)的邏輯關(guān)系，根據(jù)匯總信息及時(shí)修訂研發(fā)方案，科學(xué)規(guī)范高效地進(jìn)行藥物研發(fā)。同時(shí)，內(nèi)容格式和邏輯條理清晰的申報(bào)資料有利于監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評人員快速準(zhǔn)確掌握品種的全面信息和研發(fā)思路，提高審評效率［13］。如果申請人的撰寫思路不清晰，只是將各個(gè)模塊的試驗(yàn)資料排列組合，直接套用CTD 格式模板，可能會導(dǎo)致 CTD 申報(bào)資料邏輯混亂，甚至自相矛盾［14］。建議申請人協(xié)調(diào)多專業(yè)、多部門合作，建立熟悉 CTD 格式申報(bào)資料撰寫要求的專業(yè)團(tuán)隊(duì)，在撰寫高質(zhì)量的藥品注冊申報(bào)資料過程中，增進(jìn)對品種全面信息和整體研發(fā)思路的理解和把握，助力研發(fā)和審評，實(shí)現(xiàn)申請人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的共贏。

聲明：文章轉(zhuǎn)載于【注冊圈】，作者【周恒，戴學(xué)棟，肖芳，孫濤，謝松梅等】，文章版權(quán)歸原作者所有，本文僅做轉(zhuǎn)載分享~