編者按

抗衰教父大衛(wèi)·辛克萊認(rèn)為衰老是由于表觀遺傳的改變，原有使你顯得年輕的遺傳信息沒有丟失，可能只是被“沉默”了。

因此，從出生到現(xiàn)在的年齡并不能真實(shí)反應(yīng)你到底多老，但我們可以通過表觀遺傳衰老時(shí)鐘來一探究竟，測(cè)衰老、測(cè)白血病、測(cè)認(rèn)知。那么，表觀遺傳衰老時(shí)鐘到底是什么？在衰老研究中又有何應(yīng)用？本文將從最基礎(chǔ)的機(jī)制入手，為您揭秘“壽命時(shí)鐘”的多重應(yīng)用、局限性和未來發(fā)展。

表觀遺傳學(xué)是有關(guān)“非DNA序列改變”的研究[1]，它關(guān)注DNA上的化學(xué)修飾對(duì)基因表達(dá)的影響。表觀遺傳變化不會(huì)改變DNA序列，但它們會(huì)改變身體如何讀取DNA，從而影響基因表達(dá)[2]。

目前，研究最多的表觀遺傳修飾是DNA甲基化，指甲基通過甲基轉(zhuǎn)移酶被添加到DNA的胞嘧啶殘基上，從而抑制DNA的轉(zhuǎn)錄。在98%情況下，甲基化發(fā)生在胞嘧啶通過磷酸鹽（CpG）與鳥嘌呤相連的位置，即“胞嘧啶-CpG-鳥嘌呤”位點(diǎn)上。

隨著年齡增長(zhǎng)，基因組中的甲基化標(biāo)識(shí)會(huì)發(fā)生變化。例如，在某人20歲時(shí)，一部分CpG被甲基化的可能性很高，但隨著時(shí)間推移，該位置甲基化會(huì)逐漸減少。而在其他位點(diǎn)上，情況可能恰恰相反。

圖注：1.甲基化的胞嘧啶示意圖；2.DNA甲基化在基因表達(dá)和調(diào)控中的作用

正是基于甲基化隨年齡變化的機(jī)制，加州大學(xué)洛杉磯分校人類遺傳學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教授Steve Horvath開發(fā)出了第一個(gè)“表觀遺傳衰老時(shí)鐘”，它能夠分析整個(gè)基因組中的甲基化標(biāo)記，從判斷生命體隨年齡增長(zhǎng)發(fā)生的變化。

不過，在頂級(jí)抗衰公司Altos Lab的首席研究員Morgan Levine博士看來，“時(shí)鐘”這一詞的表述或許并不準(zhǔn)確，因?yàn)榧谆l(fā)生的頻率并不規(guī)律，與現(xiàn)實(shí)意義上真實(shí)的時(shí)鐘有所差別。目前，科研人員已開發(fā)出其他各種各樣的表觀遺傳衰老時(shí)鐘，用于預(yù)測(cè)死亡率和疾病風(fēng)險(xiǎn)。

圖注：被譽(yù)為甲基化時(shí)鐘之父的Steve Horvath（左）和參與第二代表觀遺傳時(shí)鐘開發(fā)的Morgan Levine（右），二者為師生關(guān)系

隨著表觀遺傳衰老時(shí)鐘不斷迭代，它的應(yīng)用也越來越廣泛。

在抗衰老研究中，表觀遺傳衰老時(shí)鐘可以作為“檢測(cè)終點(diǎn)”來評(píng)估藥物或其他抗衰老干預(yù)試驗(yàn)的效果。假設(shè)研究人員開發(fā)出某種抗衰老干預(yù)措施，希望通過減少表觀遺傳年齡（如，改變甲基化組）來延長(zhǎng)健康壽命，那么表觀遺傳衰老時(shí)鐘可用作檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，而不必等待數(shù)十年才知曉抗衰試驗(yàn)的結(jié)果。

在不確定潛能克隆性造血（CHIP）患者的干預(yù)上，斯坦福醫(yī)學(xué)院Siddhartha Jaiswal博士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，分析表觀遺傳年齡或可預(yù)測(cè)這些患者是否會(huì)發(fā)展成白血病。CHIP是白血病的前兆，具有高表觀遺傳年齡加速度的患者顯示出更高的全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)。

而在認(rèn)知能力方面，Horvath和Hannum最初的DNA甲基化時(shí)鐘未必能呈現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)效果，多個(gè)實(shí)驗(yàn)表明其測(cè)量出的表觀遺傳年齡加速與認(rèn)知變化之間沒有顯著關(guān)系。然而，另一款表觀遺傳衰老時(shí)鐘GrimAge后來居上，它測(cè)量的加速表觀遺傳年齡能夠預(yù)判5~10年后認(rèn)知表現(xiàn)。

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圖注：迭代的各種表觀遺傳時(shí)鐘

雖然表觀遺傳衰老時(shí)鐘在檢測(cè)衰老方面有一定的優(yōu)勢(shì)，但目前仍然存在一些局限性。

首先，仍需加深對(duì)表觀遺衰老機(jī)制的理解。比如，隨著衰老，為什么CpGs會(huì)改變甲基化狀態(tài)？這些變化如何影響細(xì)胞和組織功能？哪些變化是可逆的，又怎樣可以逆轉(zhuǎn)？這些問題都尚未解決。

其次，表觀遺傳衰老時(shí)鐘的預(yù)測(cè)范圍有限。將表觀遺傳衰老作為疾病生物標(biāo)志物的研究本身僅持續(xù)了20~30年，因此，一個(gè)人在20歲時(shí)測(cè)得的表觀遺傳年齡未必能準(zhǔn)確預(yù)判他70歲時(shí)的患病風(fēng)險(xiǎn)。

此外，檢測(cè)過程會(huì)受干擾因素的影響，導(dǎo)致在對(duì)完全相同的樣本重復(fù)進(jìn)行評(píng)估時(shí)，可能會(huì)得到截然不同的年齡估值。

同時(shí)，為了有效評(píng)估衰老并干預(yù)，Horvarth認(rèn)為僅采用表觀遺傳衰老時(shí)鐘本身也許還不夠，應(yīng)該綜合考慮多種生物標(biāo)志物作為評(píng)估衰老的黃金標(biāo)準(zhǔn)。

最后，表觀遺傳衰老時(shí)鐘的開發(fā)仍面臨著監(jiān)管障礙。由于FDA不承認(rèn)衰老是一種疾病，生物技術(shù)行業(yè)很難吸引更多投資者加入相關(guān)衰老研究中。

目前，表觀遺傳年齡還無法取代標(biāo)準(zhǔn)的臨床檢測(cè)指標(biāo)（如血壓或血糖），表觀遺傳衰老時(shí)鐘也沒有臨床實(shí)用性。

盡管有些公司宣稱能夠提供表觀遺傳年齡測(cè)試，但Horvath認(rèn)為，這些測(cè)試“更多的是為了好玩”。表觀遺傳年齡與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在著復(fù)雜的非線性關(guān)系，人們不能誤讀其與壽命之間的聯(lián)系。

不過，表觀遺傳衰老時(shí)鐘能夠洞察個(gè)人整體健康水平，這一點(diǎn)毋容置疑。在未來，Horvath期望能將甲基化加入到每年體檢指標(biāo)中，通過檢測(cè)表觀遺傳年齡，來輔助醫(yī)生做出判斷并采用抗衰手段減緩或逆轉(zhuǎn)衰老速度。

—— TIMEPIE ——

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