走進(jìn)疼痛轉(zhuǎn)化研究｜專訪哈佛醫(yī)學(xué)院涂毅恒博士
嘉賓：涂毅恒
主持人：阿玉
策劃：小胡
編輯：小胡
排版：入木
編者按
本欄目旨在與腦科學(xué)相關(guān)的科研人員以及產(chǎn)業(yè)界人士深入交流，直擊科研和生產(chǎn)一線，幫助大家更好的了解腦科學(xué)現(xiàn)狀和未來(lái)發(fā)展動(dòng)態(tài)。
時(shí)間導(dǎo)覽：
00:00-00:56??背景及嘉賓介紹
00:57-06:25??疼痛的背景介紹
1.????? 簡(jiǎn)要研究方向
2.????? 研究疼痛的意義和重要性
3.????? 疼痛領(lǐng)域的已知與未知
4.????? 疼痛和神經(jīng)精神類疾病
06:26-26:24??運(yùn)用腦成像研究疼痛的現(xiàn)狀
1.????? 研究疼痛的方法、行為范式或者技術(shù)手段
2.????? 為什么選擇腦成像技術(shù)入手
3.????? 疼痛對(duì)大腦的影響
4.????? 心痛與生理性疼痛的腦成像區(qū)別
5.????? 疼痛治療方面的研究方法與進(jìn)展
6.????? 人工智能與疼痛
7.????? 腦成像如何反映真實(shí)疼痛
8.????? 腦成像對(duì)于疼痛診斷預(yù)測(cè)的效果
9.????? 疼痛領(lǐng)域未來(lái)研究方向
10.? ??疼痛研究的難點(diǎn)
26:25-40:31??轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的重要性
1.????? 疼痛的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展
2.????? 中美在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究上的差異
3.????? 實(shí)驗(yàn)室的發(fā)展規(guī)劃
4.????? 對(duì)于交叉學(xué)科與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)相關(guān)建議
01 背景及嘉賓介紹
疼痛不僅是伴隨我們?nèi)粘Ｉ畹捏w驗(yàn)，也是醫(yī)學(xué)研究中的重要課題。我們?yōu)槭裁磿?huì)感受到疼痛，疼痛的神經(jīng)機(jī)制是什么，每個(gè)人的疼痛感覺(jué)一樣么，我們?cè)趺聪弁矗?/span>
為了解答這些問(wèn)題，今天我們腦人言很榮幸地邀請(qǐng)到了神經(jīng)科學(xué)與生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的涂毅恒博士，來(lái)為大家分享他對(duì)于疼痛的研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的看法。涂博士于2019年在哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院完成博士后訓(xùn)練，并在去年9月獲得哈佛醫(yī)學(xué)院的教職。在博士與博士后階段的工作中，涂博士主要關(guān)注神經(jīng)和精神疾病診斷和治療，在生物醫(yī)學(xué)信號(hào)處理、轉(zhuǎn)化神經(jīng)成像和神經(jīng)工程領(lǐng)域都有所研究。
02 疼痛的背景介紹
主持人：歡迎涂博士，涂博士可以簡(jiǎn)單介紹一下您的研究方向嗎？
嘉賓：我的研究主要是運(yùn)用腦成像技術(shù)來(lái)研究人類的疼痛感受。具體來(lái)說(shuō)我的研究主要包括兩個(gè)方面：一方面是開(kāi)發(fā)針對(duì)于腦成像數(shù)據(jù)的計(jì)算方法。包括信號(hào)處理來(lái)提高腦成像數(shù)據(jù)的信噪比，特征提取來(lái)識(shí)別腦成像數(shù)據(jù)中的重要特征，還有模式識(shí)別來(lái)構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型等等。另一方面是通過(guò)開(kāi)發(fā)這些計(jì)算方法和運(yùn)用腦成像數(shù)據(jù)來(lái)研究疼痛的機(jī)制，發(fā)展精準(zhǔn)診斷方法和研究個(gè)體精準(zhǔn)治療。
主持人：我看到您專注于疼痛這個(gè)領(lǐng)域很多年，您覺(jué)得研究它的意義和重要性是什么？
嘉賓：首先我想這個(gè)世界上絕大多數(shù)人都有過(guò)疼痛感受，疼痛是一種很主觀的不愉快的感受，急性疼痛是一種軀體警示的機(jī)制。比如你受傷了，疼痛會(huì)告訴你。如果缺少了疼痛的警示，其實(shí)是很危險(xiǎn)的。但如果疼痛長(zhǎng)期存在的話，持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月就會(huì)變成慢性疼痛，那就會(huì)成為一種疾病。在中國(guó)目前有超過(guò)1億人生活在慢性疼痛當(dāng)中，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了我們所熟知的癌癥、糖尿病、心臟病等疾病的總患病數(shù)，而且這個(gè)數(shù)字還在快速增長(zhǎng)。我可以舉幾個(gè)常見(jiàn)的慢性疼痛的例子，比如腰痛、關(guān)節(jié)炎、肩膀痛、頭痛，甚至鼠標(biāo)手等等，這在身邊朋友其實(shí)都很常見(jiàn)。而且慢性疼痛不僅僅是疼痛，它往往伴隨著失眠、焦慮、抑郁、身體功能受損等等，它會(huì)影響生活的各個(gè)方面，對(duì)病人和社會(huì)造成很大的負(fù)擔(dān)。所以研究疼痛的機(jī)制，從而開(kāi)發(fā)有效的緩解疼痛的治療方法，可以說(shuō)是促進(jìn)疼痛醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。
主持人：在現(xiàn)在的疼痛領(lǐng)域，我們的科學(xué)家們知道了哪些東西，還有什么是未知的呢？
嘉賓：疼痛這個(gè)領(lǐng)域非常大，我只能說(shuō)一些我比較熟悉的方面。比如說(shuō)科學(xué)家們已經(jīng)定位了疼痛在大腦中的神經(jīng)環(huán)路，以及疼痛是怎么樣通過(guò)脊髓腦干傳遞到大腦中的相關(guān)區(qū)域?？茖W(xué)家另外也研究了亞急性疼痛怎么樣轉(zhuǎn)化成慢性疼痛，在這個(gè)過(guò)程中大腦會(huì)發(fā)生怎么樣的變化等等。可以說(shuō)用腦成像技術(shù)研究疼痛還是取得了非常多的成果，加深了我們對(duì)疼痛的理解。
未知的也很多。比如說(shuō)疼痛的個(gè)體差異。剛剛我說(shuō)疼痛是一個(gè)非常主觀的感受，所以對(duì)同樣的疼痛刺激，為什么有些人覺(jué)得非常疼，而有些人覺(jué)得不疼，其實(shí)這種個(gè)體差異究竟是由于什么造成的還不清楚。另外還有一些有效的鎮(zhèn)痛方法的開(kāi)發(fā)。在過(guò)去幾十年其實(shí)都沒(méi)有開(kāi)發(fā)出除了**類藥物之外的有效鎮(zhèn)痛藥物。正是因?yàn)檫@些**類藥物的成癮問(wèn)題，給社會(huì)上造成了很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，所以鎮(zhèn)痛也是我們一直努力的方向。
主持人：我們知道一些神經(jīng)精神類的疾病也伴隨著疼痛，比如一些抑郁癥的患者，他的臨床癥狀就包括軀體疼痛。您覺(jué)得疼痛和神經(jīng)精神類的疾病有什么關(guān)系嗎？
嘉賓：對(duì)。疼痛和其他神經(jīng)精神類疾病都有非常緊密的關(guān)系。比如說(shuō)如果你長(zhǎng)期生活在慢性疼痛當(dāng)中，很容易出現(xiàn)焦慮抑郁的這種癥狀，而抑郁癥的患者也比一般人更容易發(fā)展成慢性疼痛。所以這兩種病其實(shí)是相互影響的，在治療過(guò)程中癥狀往往也會(huì)共同變化。所以研究慢性疼痛和抑郁癥之間這種共病性機(jī)制，其實(shí)也是近年來(lái)一個(gè)研究熱點(diǎn)。
另外比如說(shuō)長(zhǎng)期生活在慢性疼痛中，也有可能會(huì)造成大腦的加速老化，使得慢性疼痛病人患上癡呆的概率增加。還有某些神經(jīng)精神類疾病，可能會(huì)有著特異的疼痛感受。比如說(shuō)精神分裂癥的患者，他的疼痛敏感度非常低，不怕疼，這其實(shí)是非常危險(xiǎn)的。因?yàn)槲覄倓偺岬教弁雌鋵?shí)是有警示的作用，如果在生活中感覺(jué)不到疼痛，往往就會(huì)造成后續(xù)更大的傷害。
03 用腦成像研究疼痛的現(xiàn)狀
主持人：目前大家一般采用什么樣的方法來(lái)研究疼痛，包括哪些行為范式或者技術(shù)手段？
嘉賓：其實(shí)在動(dòng)物和人身上研究疼痛還是有比較多的差別的，因?yàn)樵?strong>動(dòng)物身上可以用電生理這些技術(shù)來(lái)記錄疼痛的神經(jīng)響應(yīng)，在人身上一般都是用非侵入式的腦成像技術(shù)。比如說(shuō)腦電，戴一個(gè)腦電帽子，采集頭皮上的微弱電位，然后通過(guò)放大器獲得一些腦活動(dòng)的曲線。另外像腦磁圖可以記錄大腦中電流產(chǎn)生的磁場(chǎng)，來(lái)記錄大腦活動(dòng)。當(dāng)然最常用的還是核磁共振技術(shù)，包括功能核磁共振來(lái)記錄大腦中血氧濃度的變化從而獲得近似的腦活動(dòng)，還有結(jié)構(gòu)磁共振來(lái)測(cè)量大腦皮層中的體積、厚度、面積等等，這些都是一些常用的技術(shù)手段。
研究范式一般分靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)。靜息態(tài)就是被試什么都不做，保持清醒放松的狀態(tài)來(lái)采集大腦的活動(dòng)，其實(shí)就代表了大腦中固有的腦活動(dòng)。相對(duì)應(yīng)的是任務(wù)態(tài)，比如說(shuō)我們?cè)谡Ｈ松砩涎芯刻弁锤惺艿脑挘覀儠?huì)通過(guò)一些外界刺激，比如說(shuō)激光、熱、壓力等等來(lái)誘發(fā)疼痛的感受，從而研究疼痛的相關(guān)腦響應(yīng)。當(dāng)然也有一些其他非常經(jīng)典的疼痛范式，包括共情、注意力、記憶獎(jiǎng)賞方面的這些研究方式都可以用來(lái)研究疼痛或者慢性疼痛患者在某些方面的一些異常的反應(yīng)。
主持人：好的，您介紹的很詳細(xì)。我看到您運(yùn)用的是腦成像的技術(shù)來(lái)對(duì)疼痛進(jìn)行研究，為什么會(huì)選擇腦成像技術(shù)這個(gè)方面來(lái)入手？
嘉賓：因?yàn)榇竽X是處理疼痛的中樞，如果想探索人的疼痛機(jī)制，在不開(kāi)顱的情況下，我想腦成像目前應(yīng)該是比較好的一個(gè)手段。我現(xiàn)在目前的研究是結(jié)合多模態(tài)的腦成像，因?yàn)椴煌某上袷侄味加懈髯缘娜秉c(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)。比如說(shuō)腦電有很高的時(shí)間分辨率，磁共振有很好的空間分辨率，所以我們一直在想辦法怎么樣融合這些腦成像技術(shù)，來(lái)彌補(bǔ)相互的這些缺點(diǎn)、結(jié)合他們的優(yōu)點(diǎn)。
主持人：在您的研究發(fā)現(xiàn)中，疼痛對(duì)我們的大腦有怎樣的影響呢？
嘉賓：疼痛其實(shí)會(huì)影響非常多的腦區(qū)。而且像急性疼痛和慢性疼痛，其實(shí)是有著許多差別的。比如說(shuō)急性疼痛一般會(huì)影響和感覺(jué)相關(guān)的腦區(qū)，但慢性疼痛往往還會(huì)影響一些認(rèn)知情緒相關(guān)的腦區(qū)。我們最近的一些研究包括其他科學(xué)家的一些研究都發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛其實(shí)已經(jīng)超越了疼痛本身，因?yàn)榇竽X長(zhǎng)期處理這種持續(xù)的疼痛，會(huì)造成情緒認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)發(fā)生變化，從而造成一些抑郁、記憶力衰退等等癥狀。所以急性慢性還是會(huì)有許多的差別。
主持人：也就是說(shuō)一個(gè)病人他可能一開(kāi)始是急性的，但他沒(méi)有診斷出來(lái)他疼痛的根源，他可能后期就會(huì)慢慢的拖成一個(gè)慢性，然后對(duì)大腦造成更多的損害。是這樣嗎？
嘉賓：對(duì)的，如果你長(zhǎng)期的生活在這種慢性疼痛中，你的大腦會(huì)有更多的腦區(qū)受到損害。
主持人：那就是如果我們一開(kāi)始可以更好地診斷出來(lái)急性疼痛的原因是什么，就特別重要。好的，我還有一個(gè)問(wèn)題比較好奇，我們常常會(huì)說(shuō)感到心痛，這種心理問(wèn)題產(chǎn)生的疼痛，它對(duì)于大腦有影響嗎？它和生理產(chǎn)生的疼痛的腦成像有什么比較大的區(qū)別嗎？
嘉賓：心理疼痛其實(shí)也是疼痛，比如和女朋友分手、文章被拒了、基金沒(méi)有拿到，這其實(shí)都是疼痛的范疇。我記得幾年前其實(shí)有一篇文章發(fā)在 Nature Communication上面，研究了這種物理性的疼痛（用熱刺激來(lái)誘發(fā)疼痛）和戀愛(ài)分手后的這種心理疼痛之間的差別,當(dāng)時(shí)作者發(fā)現(xiàn)這兩種疼痛造成的大腦響應(yīng)還是有很大的區(qū)別的。因?yàn)?strong>心理疼痛激活的可能更多的是前額葉這種和情感相關(guān)的腦區(qū)，但物理疼痛激活的更多是和丘腦這種與感覺(jué)更相關(guān)的一些腦區(qū)。所以心痛也是痛，只是一個(gè)是物理性的，一個(gè)是心理疼痛，它對(duì)大腦的影響會(huì)有一些區(qū)別。
主持人：好，很神奇。除了您提到的不同種疼痛在腦部的特異性標(biāo)志物之外，我看到您對(duì)于疼痛的治療也有所研究，您是怎么研究的？有哪些發(fā)現(xiàn)？
嘉賓：對(duì)。我研究治療主要是兩個(gè)方面，第一是用神經(jīng)調(diào)控技術(shù)來(lái)調(diào)節(jié)這些與疼痛有關(guān)系的大腦活動(dòng)和腦區(qū)，從而獲得鎮(zhèn)痛的效果。因?yàn)楫?dāng)我們前期的研究發(fā)現(xiàn)哪些區(qū)域和疼痛有關(guān)系的話，我們就可以相應(yīng)地用神經(jīng)調(diào)控技術(shù)來(lái)target（靶向）那些腦區(qū)。在這個(gè)方向上，我一直是結(jié)合腦成像來(lái)做一些基礎(chǔ)性的工作，了解一些神經(jīng)調(diào)控技術(shù)基本問(wèn)題，比如說(shuō)刺激的區(qū)域、急性、強(qiáng)度等等，從而更好去設(shè)計(jì)治療方案。
另外一方面是研究安慰劑效應(yīng)，通過(guò)心理調(diào)控來(lái)影響疼痛。因?yàn)樵谂R床實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家們往往會(huì)設(shè)計(jì)安慰劑對(duì)照組，從而獲得真正的藥物的效果，他們希望安慰劑效應(yīng)越小越好。但是在臨床上，如果能在治療方案固定的情況下，想要進(jìn)一步提高整體的治療效果，其實(shí)安慰劑是一個(gè)很好的幫手。因?yàn)楝F(xiàn)實(shí)情況下，人的期望會(huì)有很強(qiáng)大的能力。如果你覺(jué)得這種治療有效，那么往往治療效果可能會(huì)有所提升；如果你覺(jué)得某種藥會(huì)有副作用的話，這個(gè)時(shí)候安慰劑的對(duì)立面也就是反安慰劑效應(yīng)往往會(huì)讓你感受很多副作用的影響。所以我們一直在設(shè)計(jì)一系列的心理學(xué)范式，來(lái)探索疼痛的期望如何調(diào)控人的主觀疼痛感受，來(lái)提升安慰劑效應(yīng)和抑制反安慰劑效應(yīng)。我們也做了一系列的基礎(chǔ)研究，開(kāi)展了幾個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)，希望能夠把這些心理調(diào)控疼痛的方法運(yùn)用到慢性疼痛病人的鎮(zhèn)痛上面。
主持人：聽(tīng)起來(lái)是很有意義的研究。隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展和國(guó)家的重視，人工智能和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的結(jié)合越發(fā)緊密，請(qǐng)問(wèn)在疼痛和其腦成像的領(lǐng)域，人工智能有怎樣的應(yīng)用呢？
嘉賓：相關(guān)應(yīng)用還是比較多的。比如說(shuō)我剛剛提到過(guò)疼痛是一種主觀的感受，在臨床上，醫(yī)生一般都會(huì)讓病人從0~10分給自己的疼痛打分。但對(duì)于某些特殊群體，其實(shí)他們很難準(zhǔn)確地評(píng)定自己的這種疼痛感受，或者有些人不愿意給出他自己真實(shí)的疼痛感受。通過(guò)結(jié)合人工智能和腦成像，科學(xué)家提出了一種客觀評(píng)定疼痛感受的方法。就是在給予疼痛刺激的同時(shí)來(lái)采集腦成像數(shù)據(jù)，用機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行特征提取、預(yù)測(cè)等等，從而根據(jù)這些腦響應(yīng)來(lái)客觀地評(píng)定疼痛的感受。這種技術(shù)可以給醫(yī)生提供輔助診斷。
另外人工智能方法也會(huì)被用于檢測(cè)慢性疼痛的腦成像的生物學(xué)指標(biāo)，或者預(yù)測(cè)患者接受治療的效果，這些方面都取得了一系列的成果。
主持人：我有一個(gè)問(wèn)題，如果是通過(guò)腦成像來(lái)為疼痛提供一個(gè)客觀的生物標(biāo)記物的話，什么才可以反映真實(shí)的疼痛呢？
嘉賓：比如說(shuō)我們招募100個(gè)正常人，然后通過(guò)一些激光或者熱刺激來(lái)誘發(fā)他的疼痛，這些正常人我們認(rèn)為他是能夠準(zhǔn)確地評(píng)估自己的主觀疼痛感受的。我們會(huì)通過(guò)他們的腦數(shù)據(jù)和他們自己給出的疼痛的水平來(lái)做一個(gè)訓(xùn)練集。當(dāng)有一些新的對(duì)象，不管是正常人還是一些無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估自己疼痛感受的人來(lái)了以后，我們會(huì)用之前這些數(shù)據(jù)訓(xùn)練的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，來(lái)運(yùn)用到這些新的數(shù)據(jù)上面來(lái)，幫助他們判斷疼痛的感受。
主持人：好的。您剛才提到可以通過(guò)它來(lái)進(jìn)行診斷的預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)的效果現(xiàn)在是怎么樣呢？
嘉賓：像我剛剛提到的這種客觀評(píng)定疼痛感受這種研究，比如說(shuō)二分類的話，就是區(qū)分強(qiáng)疼痛和弱疼痛的話，已經(jīng)可以做到大概90%以上準(zhǔn)確率。當(dāng)時(shí)這個(gè)研究2013年發(fā)表在了The New England Journal of Medicine（新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志）上面，這是醫(yī)學(xué)的最頂級(jí)期刊。但其實(shí)這個(gè)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，因?yàn)樘弁雌鋵?shí)不是一個(gè)二分類的問(wèn)題，其實(shí)更應(yīng)該是一個(gè)回歸的問(wèn)題。因?yàn)樵u(píng)分其實(shí)是0~10分的，所以并不是說(shuō)你是強(qiáng)疼還是弱疼，其實(shí)是一個(gè)連續(xù)的評(píng)分問(wèn)題。所以之后有很多研究用機(jī)器學(xué)習(xí)的技術(shù)來(lái)解決回歸問(wèn)題，可以使得誤差低到一分左右。
在慢性疼痛診斷方面，我個(gè)人認(rèn)為相關(guān)的研究還比較初步，準(zhǔn)確率差異還是挺大的。因?yàn)槁蕴弁幢緛?lái)就是一個(gè)很復(fù)雜的問(wèn)題，再加上腦成像數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)量往往不夠大，不同機(jī)器和不同參數(shù)掃描的腦成像數(shù)據(jù)會(huì)有一些差別，所以造成臨床轉(zhuǎn)化的潛力現(xiàn)在還不是很大。
我個(gè)人認(rèn)為對(duì)于應(yīng)用人工智能和腦成像進(jìn)行腦疾病診斷，一個(gè)好的可靠的研究需要滿足可重復(fù)性，就是說(shuō)做的東西能夠在別的機(jī)器或者別的中心上采集的數(shù)據(jù)也能有效。還有特異性，比如說(shuō)檢測(cè)偏頭痛的模型，是不是只對(duì)偏頭痛特異，能夠區(qū)分偏頭痛和緊張性頭痛，或者區(qū)分偏頭痛和其他的慢性疼痛。最后我覺(jué)得還有可解釋性，因?yàn)楝F(xiàn)在人工智能在做這些所謂的診斷方面，我們不希望是一個(gè)黑箱操作，希望知道哪些腦區(qū)提供了相關(guān)信息。所以我覺(jué)得這也是導(dǎo)致這些診斷準(zhǔn)確率，尤其是在慢性疼痛上面，并不是很理想的一些原因。
主持人：您剛才提到了很多這方面研究中的瓶頸和難點(diǎn)，您覺(jué)得未來(lái)的發(fā)展方向可能有哪些才可以更好的幫助我們克服這些問(wèn)題呢？
嘉賓：首先我覺(jué)得需要大量的數(shù)據(jù)。因?yàn)槟X成像數(shù)據(jù)規(guī)模，相對(duì)于傳統(tǒng)圖像領(lǐng)域的上億級(jí)別的訓(xùn)練數(shù)據(jù)還太小了。所以這種人工智能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在腦成像診斷方面效果還比較一般，希望能夠在大數(shù)據(jù)上面會(huì)有一些更好的效果。
其次，相較于其他的神經(jīng)精神類疾病比如自閉癥，疼痛這種診斷的生物學(xué)指標(biāo)其實(shí)意義比較有限。因?yàn)槁蕴弁丛\斷的相對(duì)成本和難度比較低，比如說(shuō)你診斷慢性下腰痛，其實(shí)并不需要很復(fù)雜的量表，醫(yī)生其實(shí)問(wèn)一些簡(jiǎn)單的問(wèn)題，就能幫助您診斷。不像自閉癥，其實(shí)需要很復(fù)雜的量表來(lái)評(píng)分，然后需要很長(zhǎng)的時(shí)間。
所以我覺(jué)得可能怎么樣預(yù)測(cè)這種疾病的發(fā)展，比如說(shuō)怎么樣從亞急性的疼痛轉(zhuǎn)變成慢性疼痛，我們稱這種叫prognostic biomarker（預(yù)兆性生物標(biāo)記物），是比較有意思的方向。那么還有在治療前能夠預(yù)測(cè)治療效果的這種predictive biomarker（預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物）也是一個(gè)比較重要的方向。因?yàn)槿绻軌蛟谥委熐澳軌蝾A(yù)測(cè)患者，比如說(shuō)在一個(gè)月后可能獲得的治療效果，其實(shí)對(duì)這種治療的精準(zhǔn)化，還有資源的合理利用，都會(huì)有一些幫助。
總的來(lái)說(shuō)我覺(jué)得神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以后會(huì)給領(lǐng)域帶來(lái)一些分析技術(shù)上的革新。我自己也在一直找一個(gè)合適的切入點(diǎn)，能夠解決實(shí)際的問(wèn)題。
主持人：神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用在腦成像上，主要的問(wèn)題在于數(shù)據(jù)規(guī)模量比較小，您覺(jué)得它應(yīng)用在這個(gè)領(lǐng)域還有哪些其他的問(wèn)題嗎？
嘉賓：剛剛我也提到過(guò)，前段時(shí)間在Nature上也發(fā)了一篇文章說(shuō)腦成像可重復(fù)性的問(wèn)題，這其實(shí)是現(xiàn)在一個(gè)比較重要的問(wèn)題。如果希望能夠把這些做出來(lái)的模型，包括這些biomarker（生物標(biāo)記物）應(yīng)用在臨床的話，最重要的首先要解決的就是可重復(fù)性問(wèn)題。也就是說(shuō)我們在一個(gè)中心或者一臺(tái)機(jī)器上做出來(lái)的東西能夠怎么樣運(yùn)用到別的中心、別的機(jī)器上面去，甚至能夠在臨床上廣泛地進(jìn)行應(yīng)用，這其實(shí)是一個(gè)非常關(guān)鍵的問(wèn)題，作為臨床轉(zhuǎn)化的前提條件。
然后另外一個(gè)其實(shí)做基礎(chǔ)研究的可能會(huì)比較少考慮。我去年去參加一個(gè)美國(guó)的偏頭痛的年會(huì)，當(dāng)時(shí)有一些做研究的，也有一些病人會(huì)去參加年會(huì)。當(dāng)時(shí)就有一些問(wèn)到的問(wèn)題，會(huì)從病人的角度上出發(fā)，我覺(jué)得這可能是我們做研究的并沒(méi)有考慮到的。比如說(shuō)有些病人會(huì)問(wèn)，如果利用這些腦成像來(lái)做疾病的診斷，病人在醫(yī)院里面要多做診斷掃描，相關(guān)的費(fèi)用是怎么樣來(lái)處理這個(gè)問(wèn)題。其實(shí)當(dāng)時(shí)我也想，我好像沒(méi)有考慮過(guò)這個(gè)問(wèn)題，但是站在病人角度上，如果你想把這個(gè)東西引入臨床，能夠做一些臨床上的診斷，其實(shí)這也是很重要的問(wèn)題。比如說(shuō)對(duì)于美國(guó)來(lái)說(shuō)，保險(xiǎn)能不能cover（覆蓋）額外的這種腦影像的掃描，我覺(jué)得也是值得我們?nèi)タ紤]的。
04 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的重要性
主持人：是的?，F(xiàn)在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)日益受到了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，在健康中國(guó)2020的戰(zhàn)略研究中也提出要推動(dòng)有利于國(guó)民健康的醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)化。您是怎么理解轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的呢？以及您認(rèn)為疼痛的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)在到了什么階段？
嘉賓：個(gè)人的理解，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究就是將基礎(chǔ)的研究轉(zhuǎn)化為臨床研究，最終實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。我可以舉個(gè)簡(jiǎn)單的例子，比如說(shuō)基礎(chǔ)的生物醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦可能是偏頭痛發(fā)作的一個(gè)啟動(dòng)器（neural generator），那么轉(zhuǎn)化研究需要考慮的是如何來(lái)調(diào)節(jié)下丘腦的活動(dòng)，從而抑制偏頭痛的發(fā)作。再進(jìn)一步我們通過(guò)腦成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)某種神經(jīng)調(diào)控技術(shù)可以影響下丘腦活動(dòng)，那么轉(zhuǎn)化研究需要考慮的是神經(jīng)調(diào)控技術(shù)需要用什么樣的頻率，什么強(qiáng)度的刺激，或者多長(zhǎng)時(shí)間的刺激等等，才能更有效地調(diào)節(jié)下丘腦的活動(dòng)。當(dāng)我們把這些問(wèn)題都了解清楚了，我們才能夠根據(jù)這些研究成果來(lái)設(shè)計(jì)一個(gè)基于神經(jīng)調(diào)控的治療方法，然后再開(kāi)展雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)，檢測(cè)在偏頭痛病人上的效果。
此外，即使治療總體來(lái)說(shuō)是有效的，但是肯定還是有一些病人對(duì)于治療沒(méi)有響應(yīng)。那么轉(zhuǎn)化研究也需要弄清楚，是什么因素造成個(gè)體的這種差異，然后才能夠更好地設(shè)計(jì)治療方案，并且優(yōu)化醫(yī)療資源。總的來(lái)說(shuō)，疼痛的轉(zhuǎn)化研究其實(shí)最近幾年還是受到比較大的重視的，科研工作者也開(kāi)始考慮怎么樣能夠真正地把自己的基礎(chǔ)研究工作運(yùn)用到病人身上。因?yàn)槲易约阂彩窃诼槭】傖t(yī)院工作，所以在轉(zhuǎn)化這方面也比較看重，這幾年也有一些非常有意思非常重要的疼痛轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域的相關(guān)研究。
主持人：比如說(shuō)呢？
嘉賓：比如說(shuō)最近我看到一個(gè)比較有意思的研究是研究醫(yī)患之間關(guān)系。其實(shí)早在大概10年前，我們這邊團(tuán)隊(duì)在BMJ上面發(fā)文章，那是一個(gè)臨床clinical trial的文章，發(fā)現(xiàn)醫(yī)生在治療慢性疼痛病人的時(shí)候，如果表現(xiàn)出比較關(guān)心的態(tài)度，相比于冷淡的態(tài)度，患者療效可能會(huì)比較好，但是它里面的神經(jīng)機(jī)制不是很清楚。最近有一個(gè)研究用同步的fMRI（功能磁共振）掃描來(lái)研究醫(yī)生和患者溝通過(guò)程中大腦的同步關(guān)系，來(lái)探索神經(jīng)機(jī)制，從而給臨床上促進(jìn)醫(yī)患的溝通提供一些指導(dǎo)。即看醫(yī)生和患者溝通時(shí)，他們的大腦能夠怎么樣變化。因?yàn)槭怯猛降膄MRI掃描，兩個(gè)人在溝通過(guò)程中，兩臺(tái)機(jī)器進(jìn)行掃描，并且兩臺(tái)機(jī)器連在一起，這樣能夠很好的去探索他們?cè)谙嗷贤ㄟ^(guò)程中大腦的關(guān)系。
主持人：確實(shí)是焦點(diǎn)問(wèn)題。您在中美都從事過(guò)相關(guān)的研究工作，以您的觀察來(lái)看，中美在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究上有哪些差異呢？
嘉賓：我在中國(guó)工作時(shí)間還比較短，只是去國(guó)內(nèi)的學(xué)校訪問(wèn)過(guò)，相對(duì)來(lái)說(shuō)，美國(guó)還是比較看重轉(zhuǎn)化研究。因?yàn)槲覀冊(cè)趯?xiě)grant（基金）的時(shí)候都會(huì)要求寫(xiě)public health relevance，就是說(shuō)你所做的研究對(duì)于公共健康到底有什么樣的作用？我們?cè)诿绹?guó)這邊實(shí)驗(yàn)室最近幾年其實(shí)都是將過(guò)去在健康被試上獲得的一些研究成果來(lái)開(kāi)發(fā)針對(duì)于病人的新型的治療方案。我們?cè)趯?xiě)proposal（實(shí)驗(yàn)方案）的時(shí)候，可能會(huì)更希望做一些高風(fēng)險(xiǎn)的高收益的研究。
據(jù)我所知還有一個(gè)可能美國(guó)和國(guó)內(nèi)比較大的差異是基礎(chǔ)研究和臨床的分離程度。因?yàn)槲以谶@邊是在哈佛的附屬醫(yī)院工作，所以我們做實(shí)驗(yàn)都是完全自己進(jìn)行，從招收病人、審核病人、收集數(shù)據(jù)等等，這樣就會(huì)與病人有很多直接的接觸，所以會(huì)有一些臨床的經(jīng)驗(yàn)，然后了解臨床的需求，我覺(jué)得這樣就能夠更好地想明白怎么樣轉(zhuǎn)化自己的研究。當(dāng)然我們團(tuán)隊(duì)也會(huì)有有執(zhí)照的醫(yī)生。我了解到國(guó)內(nèi)可能基本上是要和醫(yī)院的醫(yī)生進(jìn)行合作，然后醫(yī)生自己本身工作也很忙，所以臨床部分和研究部分可能會(huì)有一定的分割。這是我觀察到的一個(gè)可能比較大的差別，但是國(guó)內(nèi)其實(shí)這幾年轉(zhuǎn)化研究也發(fā)展非常好，我知道國(guó)內(nèi)有好幾個(gè)學(xué)校都在建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，所以應(yīng)該是都會(huì)慢慢去完善這些體系，然后能夠把研究做得更好。
主持人：那我們就期待國(guó)內(nèi)也發(fā)展得越來(lái)越好，聽(tīng)說(shuō)您計(jì)劃年底回國(guó)在心理所建立自己的實(shí)驗(yàn)室了，您對(duì)于自己實(shí)驗(yàn)室將來(lái)的發(fā)展規(guī)劃是什么樣的？您自己最想解決的是什么問(wèn)題呢？
嘉賓：我自己的研究還是會(huì)在疼痛和相關(guān)的腦疾病上面。首先我希望能夠搭建大樣本的多中心的數(shù)據(jù)平臺(tái)，因?yàn)閯倓偽覀円擦牡竭^(guò)，現(xiàn)在腦成像數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)量還太小，在單中心上面做出來(lái)的研究成果，很難在其他中心或者其他的機(jī)器上面有很好的效果，所以我希望能夠搭建大樣本多中心的數(shù)據(jù)平臺(tái)。一方面研究患病機(jī)制和干預(yù)方法，另外一方面也想開(kāi)發(fā)一系列配套的計(jì)算方法，還有硬件產(chǎn)品。
其實(shí)我目前最想解決的問(wèn)題就是基于這種大數(shù)據(jù)、大樣本的多中心數(shù)據(jù)平臺(tái)，能夠在算法方面實(shí)現(xiàn)多中心數(shù)據(jù)的遷移學(xué)習(xí)，即怎么樣將一個(gè)中心上學(xué)習(xí)的模型遷移到不同中心的數(shù)據(jù)上面。因?yàn)槲覀冎啦煌行牡臋C(jī)器、掃描參數(shù)、招募被試上面的一些差別，會(huì)造成數(shù)據(jù)有一些差別，雖然同樣是慢性疼痛病人，怎么樣把多中心的數(shù)據(jù)做成遷移學(xué)習(xí)，是我現(xiàn)在比較想解決的一個(gè)方向。
另外還有機(jī)制方面，我希望能找到疼痛的特異性指標(biāo)。因?yàn)橹坝泻芏嘌芯?，用腦成像的研究發(fā)現(xiàn)的所謂的一些大腦中的腦區(qū)，其實(shí)都是和疼痛相關(guān)的。疼痛會(huì)激活這些腦區(qū)，但它并不是疼痛的特異性腦區(qū)，也就是說(shuō)其他的刺激也會(huì)激活這些腦區(qū)。比如說(shuō)疼痛也會(huì)讓病人的視覺(jué)區(qū)有激活，但是我們知道視覺(jué)區(qū)不是疼痛特異性區(qū)域，所以怎么樣去發(fā)現(xiàn)這種疼痛的特異性，就是說(shuō)只會(huì)被疼痛激活，而不會(huì)被其他的刺激激活，能讓我們更進(jìn)一步去了解疼痛基礎(chǔ)的機(jī)制。
主持人：我了解到您的學(xué)科背景很豐富，您對(duì)于工程醫(yī)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)都有所研究，這樣的背景對(duì)您在研究道路上的選擇和發(fā)展有什么影響嗎？你對(duì)于交叉學(xué)科背景或者想要從事轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的聽(tīng)眾有什么建議嗎？
嘉賓：我博士是畢業(yè)于香港大學(xué)電子系，主要是做針對(duì)腦成像數(shù)據(jù)的信號(hào)處理和特征提取。我是2016年博士畢業(yè)的，找博后的時(shí)候就想找一個(gè)偏醫(yī)學(xué)一點(diǎn)的地方，能夠拓展一下自己的研究思路，能做到醫(yī)工結(jié)合，所以就來(lái)了麻省總院。這邊牛人也比較多，所以一有問(wèn)題的時(shí)候總是可以找到合適的人去請(qǐng)教。我覺(jué)得其實(shí)在做研究的過(guò)程中，就是要不斷地學(xué)習(xí)、拓寬眼界，最后找到自己的興趣。總體來(lái)說(shuō)，我還是一個(gè)比較有規(guī)劃的人，所以會(huì)提前想好下一個(gè)階段要做的事情，然后學(xué)習(xí)相關(guān)的內(nèi)容。所以我覺(jué)得這種多學(xué)科交叉背景可以幫助我更好的來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn)化研究。因?yàn)橥ㄟ^(guò)在這邊的學(xué)習(xí)，我知道怎樣和病人接觸，我知道臨床需求，能夠設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、做實(shí)驗(yàn)、分析數(shù)據(jù)，這樣就能夠更好地獨(dú)立地做研究。
我計(jì)劃今年年底回國(guó)工作。所以我希望如果對(duì)疼痛轉(zhuǎn)化研究感興趣的同學(xué)都可以聯(lián)系我，也希望能夠和國(guó)內(nèi)有興趣的老師們開(kāi)展合作。
我覺(jué)得還有研究基本功非常重要，在練好基本功的基礎(chǔ)上，來(lái)拓展自己的視野，然后找到自己感興趣的點(diǎn)，培養(yǎng)自己的研究品味。我覺(jué)得這對(duì)于有交叉背景，然后又想做醫(yī)工交叉方向的是比較重要的。因?yàn)槟軌虬炎约旱倪@種多學(xué)科的背景找到一個(gè)非常契合的并且自己感興趣的研究點(diǎn)，其實(shí)也是一個(gè)探索的過(guò)程。
主持人：好的，歡迎各位對(duì)于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)有興趣的聽(tīng)眾們來(lái)找涂老師。今天我們的采訪就接近尾聲了，謝謝涂老師的分享。
嘉賓名片
涂毅恒博士，2016年畢業(yè)于香港大學(xué)，獲博士學(xué)位。2019年在麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院完成博士后訓(xùn)練，并獲得哈佛醫(yī)學(xué)院教職。計(jì)劃于2020年底加入中科院心理所，擔(dān)任研究員、博士生導(dǎo)師、獨(dú)立課題組長(zhǎng)（PI）。
聯(lián)系方式：yihengtu@gmail.com
個(gè)人網(wǎng)頁(yè)：https://scholar.harvard.edu/yihengtu
代表論文：
1. Tu Y et al., Mesocorticolimbic Pathways Encode Cue Based Expectancy Effects on Pain, Journal of Neuroscience, 2020, 40: 382-394.
2. Tu Y et al., An fMRI based Neural Marker for Migraine, Neurology, 2020, 94: 7.
3. Tu Y et al., Abnormal Thalamo-cortical Dynamics in Migraine, Neurology, 2019, 92: e2706-2716.
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