隨著年紀增大，骨質丟失、骨骼脆性增加，使得老年人容易出現(xiàn)摔倒后骨折，且斷骨不易愈合，多少老年人因為“人生最后一次骨折”離世，眾所周知的“雜交水稻之父”袁隆平院士就是因髖部骨折離我們而去。

引發(fā)骨骼衰老的原因多年來一直不是很清楚，直到美國斯坦福大學的研究團隊最終揭開這一謎題，直指骨骼衰老的原因在于骨骼干細胞的衰老，并且找到了逆轉骨衰老的因子，成功在老年小鼠身上實現(xiàn)骨骼再生，該成果于2021年8月11日發(fā)表于頂級期刊Nature上[1]。

“生機勃勃”的骨骼

骨骼支撐起我們整個身體，保護內臟器官，是身體中最大的“鈣庫”，也是骨髓造血的場所。骨骼不是大部分人想象的，鈣質堆積的無生命的器官，隨著時間流逝，像風吹日曬的巖石一樣被侵蝕、衰敗，實際上，骨骼長期處于一種骨生成-骨吸收的代謝平衡之中，新骨生成伴隨著舊骨吸收，使骨組織不斷更新[2]。

骨髓作為造血的場所，各種骨細胞與造血細胞“參與彼此的生活”，骨衰老的發(fā)生，勢必會對造血干細胞產生影響，如隨著年齡增長，紅骨髓逐漸被脂肪細胞取代成為黃骨髓，抑制造血功能，骨髓基質細胞分泌的營養(yǎng)因子減少，引起造血干細胞向髓系細胞分化增強，淋巴細胞分化減少，髓系/淋巴細胞分化的不平衡正是造血干細胞衰老的表現(xiàn)之一[3]。

圖注：CT掃描，隨著年齡增大，骨密度下降

衰老引起骨骼干細胞功能下降

骨骼干細胞通過自我更新，源源不斷生成新的細胞，同時向成骨細胞分化，促進骨質新生，在骨骼發(fā)育和骨損傷修復中發(fā)揮重要作用。為了探究衰老過程中，骨骼干細胞功能的變化，研究人員通過骨折模型來檢驗骨骼干細胞再生能力。利用Actin-Cre“彩虹小鼠”，使細胞帶上不同的熒光，由同一個細胞（通常是干細胞）分裂而來的子細胞，熒光是一樣的，根據新生細胞的數(shù)量，形成不同大小的熒光團，證明干細胞的克隆再生能力。我們觀察到，24月齡的老年鼠骨骼干細胞形成的克隆團更小，再生能力明顯不如2月齡的小鼠，且骨折斷端的干細胞數(shù)量也更少。

圖注：2月齡和24月齡小鼠股骨中段骨折斷端熒光成像

除此之外，研究人員還將骨骼干細胞從2月齡和24月齡小鼠骨骼中分離提取出來，移植到2月齡的免疫缺陷小鼠的腎包膜下，觀察這些骨骼干細胞形成新生骨的差異。4周后，他們觀察到24月齡小鼠的骨骼干細胞相比2月齡的，新生骨更小，礦物質沉積也更少，而且骨吸收活動很旺盛。

同時還證明，移植到一個年輕的環(huán)境，并沒有改善衰老的骨骼干細胞的功能，提示骨骼干細胞的衰老是因為自身的衰老，改善它周圍的環(huán)境并不能對干細胞造成影響。

圖注：2月齡和24月齡小鼠骨骼干細胞移植后形成新生骨大小

但研究人員仍不死心，為了更進一步確認微環(huán)境對骨骼干細胞的影響，研究人員通過手術將衰老小鼠與年輕小鼠“連”在一起，形成連體共生，實現(xiàn)血液循環(huán)互通，這樣一來年輕的血液就能進入衰老小鼠，“滋潤”衰老的骨骼。

遺憾的是，年輕的血液并沒有使衰老的骨骼干細胞恢復年輕，再次說明骨骼干細胞的衰老主要源于細胞自身內在衰老，降低血液循環(huán)中的衰老因子并不能逆轉骨骼干細胞的衰老。

不僅如此，衰老的骨髓環(huán)境，還要反過來影響年輕的造血干細胞，將2月齡小鼠的造血干細胞移植到24月齡小鼠體內，造血干細胞表現(xiàn)出向髓系細胞分化的趨勢，意味著進入衰老狀態(tài)。

“雙管齊下”，逆轉衰老

既然改善衰老的微環(huán)境（即移植到年輕小鼠，年輕的血液）已經不能逆轉干細胞衰老了，研究人員決定從骨骼干細胞自身“根源”去尋找逆轉骨骼衰老的線索，通過對不同年齡段的骨骼干細胞進行基因表達分析，發(fā)現(xiàn)隨著衰老，骨骼干細胞分泌破骨細胞成熟因子CSF1增多，而促進骨軟骨再生的因子TGFβ分泌減少，當骨骼干細胞再生能力低于破骨細胞骨質吸收能力時，骨質代謝失衡，出現(xiàn)衰老相關骨質疏松表現(xiàn)。

圖注：年輕的骨骼干細胞分化為成骨細胞，是骨新生和骨折修復的關鍵。衰老的骨骼干細胞分泌CSF1增多，促進破骨細胞骨吸收活動，影響骨新生，破壞骨質

CSF1增多導致骨吸收增加，TGFβ降低導致骨新生減少，針對這兩條通路雙管齊下，研究人員最終發(fā)現(xiàn)了逆轉骨骼衰老的“配方”——BMP2聯(lián)合CSF1拮抗劑。

BMP2作為TGFβ家族中的一員，具有促進骨骼干細胞向成骨細胞分化，誘導骨、軟骨生成。事實上，已經有很多人體臨床實驗報道BMP2在骨折部位局部應用有助于骨損傷修復[5]，美國FDA在2002年批準BMP2（INFUSE, Medtronic）在脊柱融合術中的應用，它的臨床效果非常顯著，但也帶來了高昂的費用。

除了BMP2之外，針對衰老引起的破骨細胞活動增強，研究人員還加入抑制骨質吸收的CSF1拮抗劑，對衰老骨骼的再生修復更是如虎添翼。

向24月齡衰老小鼠骨折斷端注射含有“BMP2+CSF1拮抗劑”的水凝膠，就能夠使24月齡的小鼠像2月齡的小鼠一樣擁有高效骨折修復能力，且骨折斷端的骨骼干細胞克隆再生能力和成骨能力都增強。

圖注：2月齡小鼠和24月齡添加不同因子的小鼠骨折斷端10天后修復情況

此外，“BMP2+CSF1拮抗劑”不僅“治標”還“治本”，它成功逆轉了骨骼干細胞衰老相關的基因表達，使得成骨、成軟骨相關的基因整體表達上升。

綜上所述，該研究最終結論為：局部、短時間應用“BMP2+CSF1拮抗劑”能夠激活骨骼干細胞功能、促進骨新生，同時抑制破骨細胞骨吸收，使衰老的骨骼煥發(fā)生機，擁有年輕的骨骼的修復功能。

時光派點評

讓老年人像年輕人一樣實現(xiàn)高效骨折修復，縮短住院時間和臥床時間，避免長期臥床帶來的并發(fā)癥，不僅減輕老年人的痛苦，也減輕了家庭和社會的負擔。這項研究揭示了骨骼衰老根源在于骨骼干細胞的衰老，針對干細胞衰老，應用BMP2+CSF1拮抗劑逆轉干細胞衰老，從而促進衰老骨骼的再生修復。

只是小鼠與人類骨骼干細胞的調控可能有所差異，“BMP2+CSF1拮抗劑”適不適用于人體，能不能進入到臨床應用，需要科學家們進行充分考量比較后，才能真正造福老年人群。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻

[1]Ambrosi, T.H., et al., Aged skeletal stem cells generate an inflammatory degenerative niche. Nature, 2021.

[2]Boskey, A.L. and R. Coleman, Aging and bone. J Dent Res, 2010. 89(12): p. 1333-48.

[3]Zhang, L., et al., Molecular and cellular mechanisms of aging in hematopoietic stem cells and their niches. J Hematol Oncol, 2020. 13(1): p. 157.