以下文章來源于藥渡 ，作者羽裳

創(chuàng)新藥物是指具有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物。相對于仿制藥，創(chuàng)新藥強調(diào)化學結(jié)構(gòu)新穎或新的治療用途，在以前的研究文獻或?qū)＠?，均未見報道過。隨著我國知識產(chǎn)權(quán)現(xiàn)狀的逐步改善，創(chuàng)新藥物的研究將給企業(yè)帶來高額的收益，但是在獲得高額收益的同時也必須承擔相應程度的風險。

從新藥立項到到最終上市，需要8-10年的時間，新藥藥學研究經(jīng)歷了一個從發(fā)現(xiàn)到認知再到確認的過程，在這個過程中安全性和有效性始終是篩選和淘汰候選藥物的“絕對標準”。

一個創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市除了要有強大的資金、技術(shù)支持外還需要花費大量的時間，在這期間如果任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)了問題，那么所有的努力都可能付之東流，所以很多公司承擔不起這樣的風險而更傾向于做仿制藥。

那么創(chuàng)新藥研發(fā)到底是怎樣的一個研發(fā)流程呢？下面我們來看個大致的研發(fā)流程示意圖。

創(chuàng)新藥研發(fā)流程示意圖

看完上面的研發(fā)流程示意圖相信大家已經(jīng)對新藥研發(fā)的流程有了大體的了解，下面我們來深度剖析每個流程。

01

藥物發(fā)現(xiàn)及前期研究

藥物的發(fā)現(xiàn)前研究換句話來說可能要更好理解一點，那就是藥物發(fā)現(xiàn)的主要途徑有哪些？其實是有九個途徑，在這里我們只做簡單陳述，不做過多的探討。

新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑如下：

• 隨機發(fā)現(xiàn)（偶然發(fā)現(xiàn)），比如：青霉素、普萘洛爾；

• 從天然化合物的活性成分中獲得，比如：青蒿素、紫杉醇；

• 以現(xiàn)有突破性藥物作為先導；

• 以體內(nèi)內(nèi)源型活性物質(zhì)作為先導化合物；

• 從藥物代謝產(chǎn)物中尋找；

• 從藥物合成中間體中發(fā)現(xiàn)，（中間體與目標化合物存在結(jié)構(gòu)上的相似性，經(jīng)過篩選也可以成為先導化合物）；

• 老藥新用：許多藥物在臨床應用過程中表現(xiàn)出對某些疾病的非預期性作用，從而發(fā)現(xiàn)了新的適應癥；

• 組合化學和高通量篩選；

• 基于生物大分子結(jié)構(gòu)設計而得。

在這里有一點我們必須要清楚：可以先發(fā)現(xiàn)藥物然后再確定藥物的作用靶標，也可以先確定藥物的作用靶標，再找到一個對該靶標有作用的化合物。這個化合物可以是天然產(chǎn)物，也可以是根據(jù)靶標的空間結(jié)構(gòu)來通過計算機模擬設計之后合成，還可以是根據(jù)以前其他項目的研究發(fā)現(xiàn)或文獻報道。當藥物和藥物的作用靶標確定之后我們就來到了臨床前研究。

02

臨床前研究

新藥開發(fā)第一階段的目標就是要完成臨床前的毒理學研究，這就需要研發(fā)工作者以最快的速度提供第一批原料藥。在這時候我們應該注意：假如原料藥是合成的小分子或者生物大分子，那么原料藥合成的工藝路線不是一步到位的，在最前期只要原料藥的藥化路線能滿足毒理批量的要求工藝研發(fā)部門就可以采用。隨著項目的推進，工藝研發(fā)部門會設計出一個更加完美的合成路線來滿足Ⅰ-Ⅲ期臨床用藥和商業(yè)化的需求。

同理，制劑部門首先也會以最簡單的給藥形式完成毒理研究，然后不斷優(yōu)化處方工藝設計，盡快地將項目推向臨床Ⅰ期。（在這期間需要做大量的制劑和分析實驗，來篩選出合理的處方、工藝，這個研究過程具有不確定性并且是一個循序漸進的過程）于此期間還需要進行藥物的藥代動力學、安全性藥理、毒理研究。

前面的這些內(nèi)容都統(tǒng)稱為臨床前研究，是藥物開發(fā)的第一階段。臨床前各個實驗是一個相互包容、相互協(xié)調(diào)的關(guān)系而不是嚴格地按照上面的順序來的。當上面的工作完成之后就到了臨床研究。

03

新藥臨床研究申請（IND）

當一個藥物通過了臨床前實驗后，企業(yè)需要向藥監(jiān)局部門（C）FDA提交新藥臨床試驗申請（IND），以便可以將藥物應用于人體實驗。新藥臨床實驗申請（IND）其實是一個非常繁瑣的過程，需要做大量的準備工作，下面我們根據(jù)老師們的申報經(jīng)驗總結(jié)出了以下流程，供大家了解。

新藥臨床實驗（IND）的申報流程：

1藥物開發(fā)

從藥物發(fā)現(xiàn)和篩選開始，研發(fā)工作者開展了一系列的合成工藝、制劑工藝、質(zhì)量研究等前期工作，并且還需要開展一系列的初步證明后，方可申請臨床試驗。

2Pre-IND會議

向FDA申報IND，首先，企業(yè)需要有在美辦事處或者尋找合適的美國代理人，負責與FDA的溝通聯(lián)絡。FDA建立了多種有效地和企業(yè)溝通的機制，比如各種與企業(yè)的正式會議，如Pre-IND會議、二期臨床結(jié)束后的會議，主要是對于藥物開發(fā)方面的建議、闡述清楚FDA的要求，減少走彎路、走錯路的可能性，提高申報成功率。

在申報IND之前，企業(yè)要準備一個Pre-IND，預先告知FDA藥物的基本信息、初步研究計劃等，通常包括藥物的研究現(xiàn)狀、初步的研究計劃、臨床前毒理藥理、CMC、臨床試驗方案大綱的綜述資料。最重要的內(nèi)容是企業(yè)擬在Pre-IND會議上與FDA討論的問題。準備問什么樣的問題其實才是整個Pre-IND階段的最重要的一項工作。

一般說來，企業(yè)需在計劃和FDA開會前 60 天左右，向 FDA 提出會議申請。FDA 在收到會議申請后，一般在14天左右的時候安排會議。Pre-IND簡報資料一般在會議前 4 周左右遞交）。FDA 通常會回復對擬討論問題的初步意見，企業(yè)可以了解到 FDA 對問題的初步看法，一般情況下企業(yè)通常只有一次與FDA開Pre-IND的機會，此會議的重要程度可想而知。

如何基于藥品的研發(fā)現(xiàn)狀和開發(fā)計劃正確地提問，如何與FDA開展有力的商談，和怎樣可以最大限度地為企業(yè)爭取利益，獲得有價值的FDA指導意見，這是考驗注冊團隊專業(yè)性的重要標準。一般在Pre-IND結(jié)束后數(shù)個工作日，F(xiàn)DA 會提供正式的Pre-IND會議紀要，記錄和申報者對于問題的探討結(jié)果和意見。申報者也可以在會后提供自己的會議記錄給FDA，表達一下自己對討論情況的理解，避免雙方在理解上出現(xiàn)誤差，產(chǎn)生不必要的麻煩。

3IND申報文件包

根據(jù)Pre-IND會議與FDA的討論結(jié)果，申報者進行IND申報文件包的編寫。

4IND審評

審評工作從FDA收到IND申報文件包開始，F(xiàn)DA應在30天內(nèi)完成審評。審評結(jié)果一般包括三種情況：允許開始臨床、部分臨床限制以及臨床限制。

04

臨床研究

創(chuàng)新藥的臨床試驗是什么呢？其實，創(chuàng)新藥臨床試驗分為I、II、III、IV期，其目的是在質(zhì)量可控的基礎(chǔ)上，逐步確認并驗證新藥的安全性和有效性。下面我們來主要講講，新藥臨床實驗是要做些什么。

1I期臨床試驗

I期臨床試驗是藥物首次應用于人體的研究，其的主要目的是研究人體對藥物的耐受程度，并通過藥物代謝動力學研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定給藥方案提供數(shù)據(jù)支持，以便進行下一步的試驗研究。

受試對象一般為健康志愿者，在特殊情況下也可能選擇病人作為受試對象。一般受試例數(shù)為20-30例。

2II期臨床試驗

本期臨床研究重點在于藥物的安全性和有效性?？梢詰冒参縿┳鳛閷φ账幬飳π滤幍寞熜нM行評價，在此過程中疾病的發(fā)生發(fā)展過程對藥物療效的影響進行研究；確定III期臨床試驗的給藥劑量和方案；獲得更多的藥物安全性方面的資料。

本期實驗的受試對象為病人，受試例數(shù)為≥100。

3III期臨床試驗

本期實驗增加了患者接觸試驗藥物的機會。一方面要增加受試者的人數(shù)，另一方面需要增加受試者用藥的時間；對不同的患者人群確定理想的用藥劑量方案，進一步驗證藥品的有效性和安全性。

本期實驗的受試對象為病人，受試例數(shù)為≥300。

藥物進入III期臨床試驗后，生產(chǎn)中用到的所有物料，原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝基本已經(jīng)完全確定，一般情況下不會再更改。若其與Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品相比，如劑型、處方、工藝、規(guī)格等發(fā)生了改變，這是可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量特性的重大變更，應說明具體變更內(nèi)容、變更原因，并注意評估風險，視風險程度對變更前后樣品開展適當?shù)捏w外體內(nèi)橋接研究。

4IV期臨床試驗

Ⅳ期臨床試驗是在新藥上市后的實際應用過程中加強監(jiān)測，在更廣泛、更長期的實際應用中繼續(xù)考察療效及不良反應?？刹捎枚嘈问降呐R床應用和研究。

Ⅳ期臨床試驗應在多家醫(yī)院進行，觀察例數(shù)通常不少于2000例。

本期試驗應注意考察不良反應、禁忌癥、長期療效和使用時的注意事項，以便及時發(fā)現(xiàn)可能有的遠期副作用，并評估遠期療效。此外，還應進一步考察對患者的經(jīng)濟與生活質(zhì)量的影響。

05

新藥申請

創(chuàng)新藥物完成臨床前三期的研究后，研究人員分析所有資料和數(shù)據(jù)，藥物的安全性和有效性得到了證明，企業(yè)就可以向藥監(jiān)部門（C）FDA提交新藥申請。

06

上市銷售

新藥批準上市不是研究的結(jié)束，只是另一個開始，上面已經(jīng)說過藥物上市之后的研究是屬于臨床Ⅳ期的研究，這一階段需要對其療效和不良反應繼續(xù)進行檢測，藥監(jiān)部門要求根據(jù)這一階段的檢測結(jié)果來修改藥物使用說明書。

這一階段還需要研究藥物的配伍使用情況、藥物使用禁忌。若批準上市的藥物在這一階段發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應，此藥物還會面臨可能被下架的風險。在此期間新藥持有企業(yè)還必須定期向呈交有關(guān)資料，包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。

07

小結(jié)

總之，新藥研發(fā)是一個高風險、高投入，同時也是個高回報的行業(yè)。新藥研發(fā)周期長，需要多學科、多專業(yè)的密切配合與協(xié)調(diào)。

我國近年來高度重視醫(yī)藥創(chuàng)新，《國家創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略綱要》 、《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》 、《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》等規(guī)劃指南均提出有關(guān)創(chuàng)新藥發(fā)展的目標，并且設立了專項基金以推動新藥研發(fā)。自2015年以來，創(chuàng)新藥物的政策環(huán)境不斷優(yōu)化，創(chuàng)新活力不斷釋放。在這種背景下，對企業(yè)投資策劃和監(jiān)管機構(gòu)鼓勵創(chuàng)新都具有重要意義。

最后，祝愿我國的新藥研發(fā)行業(yè)，像偉大的中華民族一樣，迅速崛起、蓬勃發(fā)展。

參考資料：[1]王建英. 美國藥品申報與法規(guī)管理[M]. 中國醫(yī)藥科技出版社, 2005.[2]周霞, 金鑫, 陳劍,等. 探究我國化學新藥臨床試驗注冊申請流程[J]. 中國處方藥, 2021, 19(10):3.[3]何翔, 孫巍. 新藥研發(fā)及藥品注冊流程分析[J]. 民營科技, 2010(7):1.