2022年9月，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所趙勇、張宏福及其團(tuán)隊(duì)在Microbiology Spectrum期刊(IF:9.043)上發(fā)表了題為“Gut-Testis Axis: Microbiota Prime Metabolome To Increase Sperm Quality in Young Type 2 Diabetes”的研究成果。本研究作者運(yùn)用LC-MS非靶向代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、16s rRNA微生物測(cè)序等多組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)海藻酸寡糖（AOS）+腸道微生物菌群治療的方式可以改善年輕糖尿病患者的精子活力。

中文標(biāo)題：腸-睪丸軸:微生物群主要代謝組提高年輕Ⅱ型糖尿病人的精子質(zhì)量

研究對(duì)象：小鼠糞便、小鼠血漿、小鼠睪丸組織

發(fā)表期刊：Microbiology Spectrum

影響因子：9.043

發(fā)表時(shí)間：2022年9月20日

運(yùn)用生物技術(shù)：LC-MS非靶向代謝組、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、16s rRNA測(cè)序

背景介紹

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明越來越多的年輕人患上Ⅱ型糖尿?。═2D），且平均年齡在13.5歲，這是男性生殖系統(tǒng)開始快速發(fā)育的時(shí)期。這可能是T2D育齡后期男性不育（精液質(zhì)量下降）的主要原因，因?yàn)門2D的高血糖癥會(huì)導(dǎo)致生殖系統(tǒng)功能障礙。

本研究中，作者通過模仿青年T2D患者，給3周齡的雄性小鼠喂食HFD并注射鏈脲佐菌素（STZ）以誘導(dǎo)T2D。發(fā)現(xiàn)在青春期（5周齡），小鼠出現(xiàn)T2D，成年（10周齡）后，T2D小鼠的精子密度和活動(dòng)力降低，而血糖升高。隨后，作者探究海藻酸寡糖（AOS）是否能改善腸道微生物群（A10-FMT）的糞便移植（FMT）從而降低血糖，增加精子濃度和活力？探究AOS通過改善腸道微生物群的有益微生物，來改善全身環(huán)境和睪丸微環(huán)境，從而改善精子發(fā)生。

技術(shù)流程

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主要內(nèi)容

1.A10-FMT降低了血糖，增加了精子濃度和精子活力，并改善了T2D的腸道微生物群

本研究首先在小鼠中建立年輕的Ⅱ型糖尿病（T2D）模型，然后分別在模型組和模型+AOS組中口服補(bǔ)充微生物群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組、A10-FMT組和Con-FMT組的體重和血胰島素水平低于對(duì)照組。模型組的血糖明顯高于Con組，但是A10-FMT和Con-FMT均降低了血糖值，且A10-FMT組顯著降低，而Con-FMT對(duì)血糖的調(diào)節(jié)并不顯著，這表明A10-FMT治療改善了T2D的病癥。同時(shí)，T2D模型組的精子濃度和活力顯著降低，而A10-FMT的精子活力和濃度顯著增加。

圖1?|?A10-FMT降低了血糖，增加了精子濃度和精子活力

隨后作者通過對(duì)小腸、盲腸和結(jié)腸內(nèi)容物微生物16s RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)A10-FMT和Con-FMT可能會(huì)差異調(diào)節(jié)腸道微生物群和微生物功能，以調(diào)節(jié)血液代謝物和其他功能，從而A10-FMT可以改善Ⅱ型糖尿病患者的小腸微生物群，增強(qiáng)患者的精子活力。

圖2 |??A10-FMT改善了小鼠模型的小腸菌群

2.A10-FMT改善了T2D的血液代謝組和肝功能

研究人員運(yùn)用LC-MS非靶向代謝組學(xué)技術(shù)檢測(cè)小鼠模型組的血漿代謝組學(xué)成分。分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，糖尿病模型組的血甘油三酯（TG）、膽固醇、血脂分子升高，但在A10-FMT和Con-FMT組中降低。血漿代謝組數(shù)據(jù)顯示，多不飽和脂肪酸（PUFA）和二十碳五烯酸（EPA）在模型組中較低，而在A10-FMT組中則較高。

圖3 | A10-FMT改善了小鼠模型的血液代謝

血液代謝物與精子濃度/活力的相關(guān)性分析表明，血糖和膽固醇與精子濃度和精子活力呈負(fù)相關(guān)，而EPA和丁酸與精子濃度和活力呈正相關(guān)（圖 3m），這表明血液代謝組和精液質(zhì)量參數(shù)是相關(guān)的。肝臟樣本的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA-seq）分析顯示，模型組中肝臟基因表達(dá)被破壞，而它可以被A10-FMT和Con-FMT恢復(fù)，這些結(jié)果與血液代謝數(shù)據(jù)相匹配。

圖4 | A10-FMT 改善肝臟脂質(zhì)代謝和抗氧化能力

3.A10-FMT改善了睪丸代謝組和睪丸微環(huán)境

查閱相關(guān)資料，研究人員發(fā)現(xiàn)n-3多不飽和脂肪酸如二十二碳六烯酸（DHA）和EPA、類視黃醇、男性類固醇激素，尤其是睪酮，在精子發(fā)生中起著重要作用。結(jié)果顯示，這些代謝物的表達(dá)水平在模型處理組中顯著降低，而在A10-FMT處理組中顯著升高，但Con-FMT的表達(dá)水平與模型處理組之間沒有顯著差異。睪丸代謝物與精子濃度和活力的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，DHA、EPA和睪酮與精子濃度和/或精子活力正相關(guān)。同時(shí)，血液代謝物和睪丸代謝物之間存在良好的關(guān)系，這些數(shù)據(jù)說明A10-FMT處理確實(shí)改善了睪丸代謝微環(huán)境。

圖5 |?A10-FMT 改善睪丸代謝

圖6 |?A10-FMT 有利于睪丸睪酮水平和合成，從而改善睪丸微環(huán)境

4、A10-FMT改善精子合成，增加了精子濃度和活力

血液和睪丸樣本中的代謝組數(shù)據(jù)表明，疾病模型會(huì)擾亂血液和睪丸微環(huán)境，破壞精子生成，進(jìn)而降低精子濃度和活力。然而A10-FMT改善了血液和睪丸環(huán)境，使精子的有絲分裂、精子濃度和運(yùn)動(dòng)能力得到恢復(fù)。研究人員為了確定A10-FMT改善精子活力的機(jī)制，作者運(yùn)用WB蛋白免疫印跡、免疫熒光染色等技術(shù)，確認(rèn)了不同處理組中與精子活力相關(guān)蛋白含量的變化。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A10-FMT通過增加重要的精子發(fā)生蛋白如VASA（生殖細(xì)胞標(biāo)記）、SYCP3（減數(shù)分裂標(biāo)記）、PGK2（精子活力和生育力蛋白）、ODF1（絲狀結(jié)構(gòu)成分）、PIWIL1（生殖系完整性）和睪丸樣本中的TP1（精子細(xì)胞特異性蛋白）改善精子生成環(huán)境，從而增加精子濃度和活力。

圖7 | A10-FMT 有利于睪丸睪酮水平和合成，從而改善睪丸微環(huán)境

綜上所述，針對(duì)患有T2D的年輕小鼠的新研究表明，A10-FMT可以改善腸道微生物乳酸桿菌和異種桿菌，從而提高血液中的丁酸和EPA，以及睪丸DHA、EPA和類固醇激素（例如睪酮），以促進(jìn)精子發(fā)生，從而增加精子濃度和精子活力。

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本文運(yùn)用LC-MS非靶向代謝組學(xué)+轉(zhuǎn)錄組測(cè)序+16s rRNA微生物測(cè)序等多組學(xué)技術(shù)，研究了海藻酸寡糖（AOS）+腸道微生物菌群治療對(duì)年輕的男性二型糖尿病生育能力的影響，研究的結(jié)果為具有潛在男性不育高風(fēng)險(xiǎn)的T2D青少年的有益腸道微生物群的作用機(jī)制提供了新的線索。

研究結(jié)果強(qiáng)烈表明有必要探索微生物群糞便移植療法，以降低在T2D病程早期的青年男性不育癥的升高率。此外，有必要對(duì)患有T2D的青年進(jìn)行臨床研究，以闡明有益微生物群在改善精液質(zhì)量和男性生育能力中的作用。

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