這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時(shí)光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

不知從何時(shí)起，看著戶口本年齡那欄數(shù)字的不斷增大，我們開始逐漸恐懼衰老的到來。

然而，實(shí)際年齡并不是衰老的衡量指標(biāo)。2013年，來自加州大學(xué)洛杉磯分校的Steve Horvath教授，基于數(shù)萬個(gè)人類組織中的基因樣本，找到了衰老過程中DNA甲基化的規(guī)律，開發(fā)出一種分析測量生理年齡的工具——表觀遺傳時(shí)鐘[1]。

2018年，Horvath和他的同事們基于九種衰老標(biāo)志物，再次開發(fā)出一種名為DNAm PhenoAge的時(shí)鐘，可以對生理年齡和死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行更精準(zhǔn)地評估[2]。

基于對生理年齡和衰老指標(biāo)的預(yù)測，目前，不少可評估衰老的新式“時(shí)鐘”已得到開發(fā)。去年7月，巴克老齡化研究所和斯坦福大學(xué)聯(lián)合開展研究，他們基于特定免疫細(xì)胞和蛋白水平的波動變化，推出一款炎性時(shí)鐘——iAge，可預(yù)測年齡相關(guān)性疾病和免疫功能下降風(fēng)險(xiǎn)[3]。

那么如今，表觀遺傳時(shí)鐘是否又更新?lián)Q代、推陳出新呢？敬請跟隨小編一起，聽一節(jié)“表觀遺傳時(shí)鐘”的最新盤點(diǎn)講座吧！

今日的第一課，就由中科院上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇研究員等人，為我們分析不同表觀遺傳時(shí)鐘對衰老評估的精準(zhǔn)程度，并根據(jù)它們的評估優(yōu)勢進(jìn)行更細(xì)致的分類，文章于10月發(fā)表在老齡化專業(yè)雜志《Ageing Research Reviews》上[4]。

隨年齡增長，DNA上控制基因表達(dá)的胞嘧啶-磷酸鳥嘌呤（CpG）位點(diǎn)會發(fā)生動態(tài)變化，不僅影響蛋白質(zhì)的合成和代謝過程，還會降低某些長壽和免疫相關(guān)基因的表達(dá)。因此CpG也被認(rèn)為是表觀遺傳時(shí)鐘評估衰老的指標(biāo)[1]。

文章通過對比發(fā)現(xiàn)，當(dāng)表觀遺傳時(shí)鐘含有越多CpG位點(diǎn)時(shí)，就能越穩(wěn)健且準(zhǔn)確地評估衰老。于是，他們對目前應(yīng)用最廣泛的4種表觀遺傳時(shí)鐘進(jìn)行了排序，認(rèn)為它們的精準(zhǔn)度依次為：DNAm GrimAge（1030個(gè)CpG位點(diǎn)）、DNAm PhenoAge（513個(gè)CpG位點(diǎn)）、Horvath（353個(gè)CpG位點(diǎn)）、Hannum（71個(gè)CpG位點(diǎn)）[4]。

Horvath和Hannum時(shí)鐘是根據(jù)實(shí)際年齡進(jìn)行的評估，因此它們也被劃定為年齡時(shí)鐘，而DNAm PhenoAge和DNAm GrimAge則是應(yīng)用衰老標(biāo)志物進(jìn)行的預(yù)測，所以它們被劃定為死亡率時(shí)鐘[4]。

圖：表觀遺傳時(shí)鐘的分類和有效預(yù)測指標(biāo)

No.1

測試衰老速率的DunedinPACE和DunedinPoAm

今年年初，哥倫比亞老齡化中心于一區(qū)雜志《eLife》發(fā)布最新成果，開發(fā)出一種在理論和方法上都不同于傳統(tǒng)表觀遺傳時(shí)鐘的DunedinPACE時(shí)鐘，可對某個(gè)年齡段內(nèi)的衰老速度進(jìn)行精準(zhǔn)評估[5]。

研究團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)20年的數(shù)據(jù)收集，對每位受試者26/32/38/45歲時(shí)的生理指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，排除了可靠性較低的CpG位點(diǎn)，通過數(shù)據(jù)歸一化處理后開發(fā)出的DunedinPACE時(shí)鐘，不僅可推算出衰老速率，還可捕捉到老齡化相關(guān)疾病的發(fā)病跡象，以便及時(shí)預(yù)防[5]。

因此，DunedinPACE在推行之時(shí)還被稱為“預(yù)測衰老的最新標(biāo)準(zhǔn)”。

近日，美國密歇根大學(xué)團(tuán)隊(duì)也在《JCAM》發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)DunedinPoAm時(shí)鐘可以最精準(zhǔn)地評估生理年齡的加速增長與握力降低的關(guān)系[6]。

據(jù)小編私下了解到，這個(gè)DunedinPoAm時(shí)鐘相當(dāng)于DunedinPACE時(shí)鐘的進(jìn)階版本，可以預(yù)測受試者在測試時(shí)的衰老速率的動態(tài)變化，實(shí)現(xiàn)衰老的可視化，從而為后續(xù)干預(yù)方式提供更加精準(zhǔn)的個(gè)性化方案[7]。

圖源：https://blog.trudiagnostic.com/biological-aging-dunedinpoam/（DunedinPoAm時(shí)鐘對面部衰老的預(yù)測）

No.2

女性相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)識別的WID時(shí)鐘

2月，因斯布魯克大學(xué)生物醫(yī)學(xué)衰老研究所發(fā)文，使用宮頸上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞作為年齡預(yù)測參考，開發(fā)出一種WID時(shí)鐘，可對衰老過程中女性相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)評估[8]。

實(shí)驗(yàn)分析了869名健康女性的1941份宮頸細(xì)胞樣本，選取759個(gè)CpG位點(diǎn)，推出的WID-REA（相對上皮年齡）時(shí)鐘不僅高效評估了非宮頸激素依賴性組織（如乳腺）中的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，而且還證實(shí)了，在絕經(jīng)前采取激素療法可有效預(yù)防此類癌癥[8]。

圖：更年期作為WID-REA時(shí)鐘的預(yù)測轉(zhuǎn)折點(diǎn)

No.3

基于機(jī)器學(xué)習(xí)的認(rèn)知時(shí)鐘

衰老的主要表現(xiàn)之一，就是隨年齡增長的認(rèn)知功能下降。針對這一問題，《Nature》子刊于9月發(fā)表最新發(fā)現(xiàn)，即根據(jù)年齡相關(guān)認(rèn)知指標(biāo)的變化，建立了一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的認(rèn)知時(shí)鐘[9]。

研究召集118名年齡在19-85歲之間的受試者，進(jìn)行2項(xiàng)感覺運(yùn)動測試和一次露營測試，統(tǒng)計(jì)他們大腦各區(qū)域的退化程度、注意力的保持和學(xué)習(xí)能力，綜合血液樣本中的衰老標(biāo)志物，開發(fā)出基于SVM（支持向量機(jī)）模型的認(rèn)知時(shí)鐘，可以最小的誤差（8.62歲）去評估生理年齡[9]。

看了這么多評估衰老的新時(shí)鐘，最后，不妨再來了解一下后期干預(yù)方式的新發(fā)現(xiàn)吧。

10月初，來自斯坦福大學(xué)的Gen Shinozaki教授召集了173位正在服用二甲雙胍的受試者，通過血樣分析了1293個(gè)CpG位點(diǎn)[8]。發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可提高抗衰相關(guān)HIF-1α和AMPK信號通路的表達(dá)，并激活長壽、晝夜節(jié)律和炎癥抑制的途徑，有效減緩生理年齡的增長[10]。

從多種新時(shí)鐘的發(fā)現(xiàn)，到生理年齡的后期有效逆轉(zhuǎn)，本期的表觀遺傳時(shí)鐘最新盤點(diǎn)就到此為止啦！是不是很多小伙伴已經(jīng)開始躍躍欲試，想要體驗(yàn)生理時(shí)鐘，評估自己的真實(shí)生理年齡了？

時(shí)光派·點(diǎn)評

隨意吃各種補(bǔ)劑、頻繁做大量保養(yǎng)就可以有效延緩衰老嗎？

不一定！

衰老是一個(gè)復(fù)雜的生理過程，包含不同生理指標(biāo)的波動變化，如果沒有進(jìn)行體內(nèi)各項(xiàng)衰老指標(biāo)的精準(zhǔn)分析，你自認(rèn)為有效的抗衰方式可能并不能起到針對性效果，甚至還會加速衰老。

只有通過專業(yè)手段（如表觀遺傳時(shí)鐘）進(jìn)行靶向評估分析，才能有效預(yù)防身體各層面的衰老，最終逆轉(zhuǎn)生理年齡。

這，才是真正的有效抗衰。

參考文獻(xiàn)

[1]Horvath S. (2013). DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome biology, 14(10), R115. https://doi.org/10.1186/gb-2013-14-10-r115

[2]Levine, M. E., Lu, A. T., Quach, A., Chen, B. H., Assimes, T. L., Bandinelli, S., Hou, L., Baccarelli, A. A., Stewart, J. D., Li, Y., Whitsel, E. A., Wilson, J. G., Reiner, A. P., Aviv, A., Lohman, K., Liu, Y., Ferrucci, L., & Horvath, S. (2018). An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging, 10(4), 573–591. https://doi.org/10.18632/aging.101414

[3]Sayed, N., Huang, Y., Nguyen, K., Krejciova-Rajaniemi, Z., Grawe, A. P., Gao, T., Tibshirani, R., Hastie, T., Alpert, A., Cui, L., Kuznetsova, T., Rosenberg-Hasson, Y., Ostan, R., Monti, D., Lehallier, B., Shen-Orr, S. S., Maecker, H. T., Dekker, C. L., Wyss-Coray, T., Franceschi, C., … Furman, D. (2021). An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging. Nature aging, 1, 598–615. https://doi.org/10.1038/s43587-021-00082-y

[4]Duan, R., Fu, Q., Sun, Y., & Li, Q. (2022). Epigenetic clock: A promising biomarker and practical tool in aging. Ageing research reviews, 81, 101743. https://doi.org/10.1016/j.arr.2022.101743

[5]Belsky, D. W., Caspi, A., Corcoran, D. L., Sugden, K., Poulton, R., Arseneault, L., Baccarelli, A., Chamarti, K., Gao, X., Hannon, E., Harrington, H. L., Houts, R., Kothari, M., Kwon, D., Mill, J., Schwartz, J., Vokonas, P., Wang, C., Williams, B. S., & Moffitt, T. E. (2022). DunedinPACE, a DNA methylation biomarker of the pace of aging. eLife, 11, e73420. https://doi.org/10.7554/eLife.73420

[6]Peterson, M. D., Collins, S., Meier, H., Brahmsteadt, A., & Faul, J. D. (2022). Grip strength is inversely associated with DNA methylation age acceleration. Journal of cachexia, sarcopenia and muscle, 10.1002/jcsm.13110. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/jcsm.13110

[7]https://blog.trudiagnostic.com/biological-aging-dunedinpoam/

[8]Barrett, J. E., Herzog, C., Kim, Y. N., Bartlett, T. E., Jones, A., Evans, I., Cibula, D., Zikan, M., Bj?rge, L., Harbeck, N., Colombo, N., Howell, S. J., R?destad, A. F., Gemzell-Danielsson, K., & Widschwendter, M. (2022). Susceptibility to hormone-mediated cancer is reflected by different tick rates of the epithelial and general epigenetic clock. Genome biology, 23(1), 52. https://doi.org/10.1186/s13059-022-02603-3

[9]Krivonosov, M. I., Kondakova, E. V., Bulanov, N. A., Polevaya, S. A., Franceschi, C., Ivanchenko, M. V., & Vedunova, M. V. (2022). A new cognitive clock matching phenotypic and epigenetic ages. Translational psychiatry, 12(1), 364. https://doi.org/10.1038/s41398-022-02123-5

[10]Pedro S.M, Takehiko Y, Kaitlyn J.C, Nadia E.W, Zoe-Ella M.A, Manisha M, Gloria C, Tammy T, Masaaki I, & Ryan C, Gen S. (2022). Metformin use history and genome-wide DNA methylation profile: potential molecular mechanism for aging and longevity.https://doi.org/10.1101/2022.10.22.513357