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衰老是什么？面對老齡化趨勢的逐漸上漲，我們又能做什么？

近日，清北、中科院等二十余所高等院校，聯(lián)袂撰寫了目前國際上最為詳盡的衰老研究綜述之一的——“The landscape of aging”，時光派第一時間為大家進(jìn)行了近2萬字的編譯，及數(shù)10萬字的全文翻譯，獲得業(yè)內(nèi)人士和廣大讀者的一致好評，得到大力推廣。

然而，由于原編譯版本篇幅較長且具有專業(yè)晦澀性，因此本次派派為大家更新出萬字綜述的簡易“好讀”版本，針對性解讀以下三大熱門話題：（1）我們的身體是如何一步步走向衰老；（2）衰老過程中，體內(nèi)的器官、組織和系統(tǒng)又會發(fā)生什么變化；（3）目前有哪些有效的抗衰干預(yù)方式。

圖：衰老全景圖

關(guān)鍵詞：

• 衰老

• 機(jī)制

• 干預(yù)

目錄：

• 衰老的相關(guān)分子機(jī)制

• 人體中各器官的衰老特征

• 有效的衰老干預(yù)措施

• 總結(jié)與展望

學(xué)界認(rèn)為，細(xì)胞衰老會損害組織功能和再生能力，從而導(dǎo)致年齡相關(guān)性疾病的出現(xiàn)，因此在人體衰老過程中發(fā)生的諸多特征都與細(xì)胞衰老有關(guān)[1]。

在衰老過程中，積累的DNA損傷在歷經(jīng)表觀遺傳變化、自噬和代謝失調(diào)的作用影響后，會表現(xiàn)出衰老相關(guān)分泌表型(SASP)[2]。而這些分子變化過程，同樣會引發(fā)端?？s短和線粒體功能障礙等機(jī)制的發(fā)展[3]。以上所有的衰老相關(guān)分子機(jī)制，最終都會導(dǎo)致干細(xì)胞功能障礙和衰竭[4]。

對此，派派將為大家逐一列舉出衰老相關(guān)的分子機(jī)制過程圖：

1.

基因組的穩(wěn)定性對衰老的調(diào)節(jié)機(jī)制

2.

SASP的產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞衰老

3.

體育鍛煉、飲食改變和藥物等衰老干預(yù)措施，可以通過介導(dǎo)線粒體生物生成作用、動態(tài)網(wǎng)絡(luò)和質(zhì)量控制途徑來促進(jìn)健康衰老

4.

mTOR、AMPK和Sirtuins等營養(yǎng)感知通路，胰島素/IGF軸等激素信號網(wǎng)絡(luò)，及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)等應(yīng)激反應(yīng)途徑之間的生理相互作用，可對衰老和長壽相關(guān)機(jī)制進(jìn)行代謝控制

5.

端粒DNA在每一輪體細(xì)胞復(fù)制中的逐漸縮短，導(dǎo)致細(xì)胞衰老

6.

導(dǎo)致再生能力受損的干細(xì)胞衰老機(jī)制

由此可見，衰老相關(guān)機(jī)制在細(xì)胞中并不是單打獨(dú)斗，而是相互之間打配合，在通力合作之下最終誘導(dǎo)衰老。

在上述各種衰老相關(guān)途徑的誘導(dǎo)下，我們身體的不同器官、組織和系統(tǒng)均在以不同的速度衰老，面對機(jī)體各層面的衰老，我們又能如何進(jìn)行針對性干預(yù)呢？

心臟

心臟中的成纖維細(xì)胞隨年齡增長而不斷增殖，導(dǎo)致膠原蛋白沉淀的累積，大大促進(jìn)了心臟纖維化和心臟功能障礙。并且心肌細(xì)胞中出現(xiàn)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡和線粒體功能障礙，也會誘導(dǎo)心臟衰老[7]。

目前，除了靶向線粒體功能障礙的抗氧化肽、改善纖維化程度的熱量限制，還有小分子化合物、靶向抗衰老藥物、干細(xì)胞療法、不同形式的運(yùn)動等多種心臟抗衰干預(yù)方法正被應(yīng)于臨床[8]。

血管

老化的血管中彈性蛋白的斷裂和膠原蛋白的沉積，導(dǎo)致血管腔被擴(kuò)大。而端粒磨損、其他衰老標(biāo)志物（如p53、p21、p16、ROS）和SASP相關(guān)基因的異常表達(dá)等現(xiàn)象，會使血管硬度增加，使其對內(nèi)外源刺激的反應(yīng)逐漸下降[9]。

目前，煙酰胺單核苷酸（NMN）、NR、二甲雙胍、白藜蘆醇和亞精胺等諸多小分子化合物，及Senolytics和干細(xì)胞療法，均被證明可有效預(yù)防與年齡相關(guān)的血管疾病[10]。

圖：血管衰老和干預(yù)

生殖系統(tǒng)

對于女性來說，生殖系統(tǒng)的衰老往往會表現(xiàn)在內(nèi)分泌失調(diào)和代謝疾病風(fēng)險的提高方面。而男性的生殖衰老，則體現(xiàn)在隨年齡的增長而逐漸下降的生育能力上[11]。

目前，Senotherapy被認(rèn)為是女性生殖衰老最有前途的干預(yù)措施。此外，褪黑素、線粒體替代療法、核基因組轉(zhuǎn)移和自體種系線粒體能量轉(zhuǎn)移（AUGMENT）等技術(shù)均已在進(jìn)行臨床安全性評估[12]。

在對抗男性生殖衰老方面，口服抗氧化劑（如維生素 C、維生素 E、維生素 D、硒、葉酸、鋅和肉堿）、褪黑素、槲皮素、白藜蘆醇等抗衰補(bǔ)劑和藥物均已得到一定成效。另外睪酮替代療法也是一種常見的臨床干預(yù)措施[13]。

俗話說“人在出生那一刻起就進(jìn)入了衰老與死亡的倒計(jì)時”，在自然法則中，衰老雖然是我們注定無法避免的一項(xiàng)生理過程，但歷經(jīng)時間與臨床的考驗(yàn)，目前已涌現(xiàn)眾多可預(yù)防或干預(yù)年齡相關(guān)性疾病過程并延長健康壽命的方法。

No.1

層出不窮的抗衰相關(guān)物質(zhì)

目前，臨床研究已在陸續(xù)開展對抗衰老相關(guān)物質(zhì)的篩選實(shí)驗(yàn)。

Senolytics

Senolytic分子可直接清除衰老細(xì)胞并延長健康壽命。其中ABT-263因可清除衰老細(xì)胞，使衰老的組織干細(xì)胞恢復(fù)活力，成為第一個被報道的具有普遍適用性的、可特異性清除衰老細(xì)胞的抗衰老藥物[14]。

此外還有抑制熱應(yīng)激HSP90蛋白的17-DMAG、改變衰老細(xì)胞電位的地高辛和瓦巴因、破壞衰老相關(guān)FOXO4和p53信號通路的FOXO4-DRI肽等藥物，均可有效逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老[15,16,17]。

提高NAD+含量和激活Sirtuins

截至目前的多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)，NMN和NR作為NAD+的前體合成物質(zhì)，可安全且高效地提高NAD+含量[18]。

Sirtuin是一個由SIRT1-SIRT7基因所組成高度保守的去乙?；讣易澹?strong>白藜蘆醇作為一種組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑，研究報道發(fā)現(xiàn)其可激活長壽基因SIRT1的表達(dá)而延長模式動物的壽命[19]。

IGF1信號抑制劑

IGF1是隨年齡的增長而逐漸降低的營養(yǎng)感知信號通路，目前，亞精胺補(bǔ)充劑已被證明可降低胰島素/IGF信號傳導(dǎo)，從而延長模式動物的壽命和健康壽命。

在人體臨床試驗(yàn)中，阿卡波糖可降低男性和女性體內(nèi)的IGF1水平，并對男性的中位壽命有顯著延長[20]。

mTOR抑制劑

雷帕霉素作為mTOR信號通路的有效抑制劑，除被發(fā)現(xiàn)可有效延長小鼠壽命外，目前還發(fā)現(xiàn)具有治療諸多衰老相關(guān)疾病的潛力[21]。

AMPK激活劑

臨床研究和流行病學(xué)分析表明，二甲雙胍、阿司匹林、α-KG和小檗堿(BBR)均可作為AMPK通路的激活劑，有效改善模式動物的健康壽命[22,23]。

干細(xì)胞衰老干預(yù)藥物

據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，維生素C可緩解WRN基因缺陷引起的干細(xì)胞早衰現(xiàn)象；生物活性分子抑制劑WM-3835，可下調(diào)SASP基因的表達(dá)，減輕干細(xì)胞炎癥反應(yīng)；槲皮素和沒食子酸等小化合物也可作為對抗骨骼肌干細(xì)胞衰老的補(bǔ)劑；尿苷可以使衰老的人類干細(xì)胞恢復(fù)活力[24,25]。

表：抗衰藥物和補(bǔ)劑

然而這些藥物和補(bǔ)劑干預(yù)衰老的分子機(jī)制仍未明晰，因此還需更多的臨床試驗(yàn)，以確定它們的適應(yīng)癥、劑量和給藥時間。

No.2

基因療法

通過基因編輯技術(shù)，添加、刪除或改變基因組上特定位置的核苷酸序列，從而減輕衰老表型或延長健康壽命[26]?，F(xiàn)已出現(xiàn)多種通過不同途徑預(yù)防衰老的基因療法：

體內(nèi)基因治療

直接改變衰老細(xì)胞中的衰老相關(guān)基因，達(dá)到減輕炎癥和預(yù)防端?？s短的目的[27]。

移植基因工程細(xì)胞

對干細(xì)胞進(jìn)行基因增強(qiáng)，使其具有更強(qiáng)的再生能力和抗逆性的，而后對衰老的干細(xì)胞進(jìn)行移植和替換，用以對抗原本的衰老微環(huán)境[28]。

消除異常積累的衰老細(xì)胞

使用基因編輯技術(shù)直接誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡[29]。

No.3

人工智能、系統(tǒng)生物學(xué)和支持衰老研究的新技術(shù)

隨計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，目前可在各種組學(xué)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，運(yùn)用人工智能和系統(tǒng)生物學(xué)手段尋找人體普遍的衰老特征，實(shí)現(xiàn)對抗衰藥物的篩選。并且可開發(fā)出基于衰老時鐘和特征定量組學(xué)數(shù)據(jù)的預(yù)測模型，根據(jù)預(yù)測數(shù)值進(jìn)行針對性干預(yù)，從而延緩或逆轉(zhuǎn)生物年齡[30]。

圖：基于人工智能和系統(tǒng)生物學(xué)的衰老干預(yù)藥物篩選的兩個平行和協(xié)同方向

另外，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前還有模型技術(shù)、單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)、成像技術(shù)和算法可作為衰老領(lǐng)域的最新研究方法和應(yīng)用[31]。

圖:支持衰老研究的四個新技術(shù)領(lǐng)域

在各領(lǐng)域?qū)W者對衰老的共同研究之下，現(xiàn)今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了諸多有關(guān)衰老的復(fù)雜機(jī)制和干預(yù)手段，可以說，我們已經(jīng)進(jìn)入了一個最好的老齡化研究時代，衰老是能夠得到預(yù)防、延緩甚至在某些情況下逆轉(zhuǎn)的。

然而，在這個時代中，是否有望延長人類的最長壽命，仍然是一個懸而未決的問題。但目前已有大量針對衰老的干預(yù)措施的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行，奠定了延壽的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

對此，我們不妨保持信心，期待后續(xù)學(xué)界對衰老生物學(xué)研究領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)。

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