肺癌，尤其是非小細胞肺癌的研究進展對于其他瘤種多有借鑒意義，也能豐富自己肝膽胰腫瘤領域以外的知識體系，尤為關注在肺癌領域已經取得突破進展的既往不可成藥的KRAS靶點研究進展。既往寫過有關KRAS G12C靶點抑制劑的進展，結合近期KRAS G12C抑制劑的最新進展進行未來暢想。

——快 訊——

2023年10月24日，CDE官網最新公示，信達生物申請的1類新藥GFH925（IBI351）片擬納入優(yōu)先審評，針對適應癥為：

治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）

。公開資料顯示，GFH925是勁方醫(yī)藥研發(fā)的一款KRAS G12C抑制劑，信達生物通過合作獲得了它在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權利。此前，

該產品治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期NSCLC和結直腸癌患者的適應癥已被CDE納入突破性治療品種

。

同樣在10月，德昇濟醫(yī)藥宣布收到美國FDA孤兒藥開發(fā)辦公室的書面回函，其自主研發(fā)的KRAS G12C小分子選擇性抑制劑D3S-001被授予孤兒藥資格，用于治療胰腺癌。這是繼D3S-001被FDA授予治療KRAS G12C突變結直腸癌的快速通道資格之后的又一進展。

2023年10月5日，FDA就安進KRAS G12C抑制劑Sotorasib的三期驗證臨床組織了專家委員會進行論證。也是本人一直關注的事情，畢竟對于Kras這個既往不可成藥靶點，任何一款產品的成功都顯得彌足珍貴，在

23WCLC丨PFS獲益，OS陰性的KRAS抑制劑前景預測

一文中有對既往研究進行過梳理，并對未來可能的情形進行了預判，現在，是結果公布的時刻了。會議最后，專家組以2票贊同，10票反對的結果，認為CodeBreaK 200的主要研究終點（盲態(tài)獨立中心評估 BICR]的無進展生存期PFS無法被可靠地解釋。也再次將研究的終點設計，試驗的流程設計推到了臺前。Sotorasib獲得FDA加速批準依托的是ORR數據，在確證性的CodeBreaK 200試驗中采用的必然得是長生存獲益，PFS、OS，而近年來，PFS獲益，OS不獲益的情況比比皆是，對于新藥的研發(fā)蒙上了一層不確定的紗幕，更加凸顯出創(chuàng)新藥賽道投資的不確定性。

——KRAS靶點——

RAS基因家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突變最為常見，大約占85%。數據顯示：KRAS突變發(fā)生于約25%的癌癥病例中，主要見于肺癌、胰腺癌和結直腸癌，與極差的疾病預后有關。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突變，根據公開報道的數據，年輕的胰腺癌患者（<50歲）更常出現非突變KRAS基因。

腫瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突變率 盡管KRAS是實體瘤中最常改變的致癌蛋白，但由于突變亞型中缺乏藥理學上可靶向的受體口袋，它在既往歷史上被認為是“不可成藥的”。

KRAS?G12D

是人類癌癥中最常見的KRAS突變，在胰腺導管腺癌(PDAC)、結直腸癌(CRC)和非小細胞肺癌(NSCLC)中患病率最高。KRAS是一種gtp酶，在gdp結合的非活性狀態(tài)和gtp結合的活性狀態(tài)之間循環(huán)，在細胞增殖和存活的調節(jié)中發(fā)揮重要的信號轉導作用。KRAS突變常見于癌和腺癌，最常發(fā)生的激活突變是4個熱點密碼子(12、13、61和146)的單核苷酸替換。密碼子12是所有4個熱點密碼子中突變頻率最高的，G12D突變通常最常見，其次是G12V、G12C和其他。其中，

KRAS p.G12C突變是最常見的KRAS突變之一

，具體指KRAS 12位的甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼?。該突變存在?3%的肺腺癌， 3%的結直腸癌、2%的子宮癌和1%的間皮瘤中，

胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突變（＜1%）。

——安進KRAS抑制劑快訊——

KRAS p.G12C藥物——Sotorasib

2021年5月28日，美國FDA加速批準安進公司研發(fā)的

索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras，藥品編碼：AMG-510）

上市，用于

治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者至少接受過一種全身性治療。

2021年1月12日，百濟神州與安進合作的靶向

KRAS p.G12C藥物AMG510（Sotorasib）被NMPA納入“擬突破性治療藥物品種”

。

2020年12月，FDA已授予AMG 510

突破性藥物資格（BTD）

和

實時腫瘤學審查資格（RTOR）

。

用于治療既往接受過至少一種系統(tǒng)性治療的攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者

。

如此具有劃時代意義的藥物，治療效果卻有些差強人意。

2022 ESMO

在Sotorasib

的

III期確證性研究，即CodeBreak 200?（NCT04303780）研究，獲得了PFS顯著獲益，卻OS陰性結果，為Sotorasib的未來走向蒙上了一層陰影。

CodeBreak 200?III期研究設計

2022年ESMO，sotorasib在非小細胞肺癌中的首次隨機、對照III期臨床試驗

CodeBreaK 200

的詳細驗證數據披露。結果顯示，sotorasib對比多西他賽顯著改善了mPFS：

5.6個月vs. 4.5個月

（HR，0.66 [95% CI：0.51，0.86]；P=0.002）。Sotorasib的ORR也顯著高于多西他賽:28%vs.13%（P<0.001）。然而，遺憾的是，

關鍵次要終點總生存期卻沒有實現顯著差異：10.6個月和 11.3 個月（HR，1.01 [95% CI：0.77, 1.33]；P=0.53）。

這樣的結果，一度讓我有些遲疑，作為加速附條件批準上市的Sotorasib，為何III期確證性研究的主要終點采用的是PFS而不是OS？PFS獲益，而OS不獲益，是否意味著這個適應癥要收回？查閱資料發(fā)現，

FDA指導要求多西他賽組的患者能夠在疾病進展后交叉接受Sotorasib。這種轉變保持了PFS主要終點的統(tǒng)計功效

。足見對于無藥物可及的未滿足的臨床需求，FDA還是基于患者獲益最大化的原則，進行藥物的盡可能可及，展示出人性的光輝。也凸顯出企業(yè)提前與藥監(jiān)部門溝通的必要性。

也期待在2023年10月5日FDA召開的腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）會議上，基于確證性III期研究CodeBreak 200，是否會將sotorasib用于治療KRAS G12C突變的局晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成年患者的加速批準（AA）轉換為完全批準。

在等待結果公布還有一段時間，我們來看下2023年WCLC上有關sotorasib的研究報道。

2023?WCLC

簡介

：

Sotorasib是第一種口服的、不可逆的KRASG12C抑制劑，在既往接受過治療的KRAS G12C突變型晚期NSCLC中，其無進展生存期（PFS）優(yōu)于多西他賽（HR=0.66；p=0.0017）。

索托拉西布聯合卡鉑在小鼠模型中顯示出增強的抗腫瘤功效。

在這里，我們報告了CodeBreaK 101子協議F的第一項全球研究，評估了sotorasib與卡鉑和培美曲塞聯合治療的安全性和療效。

方法

：

在這個劑量探索和擴展研究中，KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌患者接受sotorasib每日960mg+培美曲塞500mg/m2 IV Q3W+卡鉑AUC 5 IV?Q3W（最多4個療程）。

培美曲塞和sotorasib連續(xù)使用，直到出現疾病進展、對研究藥物不耐受、撤回同意或研究結束。

劑量探索階段（A隊列的1劑量水平）中，患者先前接受過抗PD-(L)1和/或基于鉑的聯合化療，或拒絕標準治療。劑量擴展階段中，A1隊列的患者之前沒有接受過抗PD-(L)1和基于鉑的化療；A2隊列的患者之前接受過抗PD1單藥治療、基于鉑的化療，或新輔助/輔助化療。

主要終點包括劑量限制性毒性、治療后出現的不良事件和與治療相關的不良事件（TRAEs）。次要終點包括ORR、DCR、DOR、根據RECIST 1.1評估的PFS和OS。

研究結果：

截至2023年2月3日，共有30名患者（中位年齡67歲；男性占60%；ECOG 0/1：47%/53%）接受了sotorasib與卡鉑和培美曲塞的聯合治療；19名患者為初治組，11名患者經歷了一線治療。

29名患者（97%）出現了與治療相關的不良事件（TRAEs），其中19名患者（63%）的不良事件為3-4級。最常見的3-4級TRAEs是中性粒細胞減少癥（9例[30%]）、貧血和血小板減少癥（均為5例[17%]）。沒有發(fā)生致命的不良事件。

在一線治療中，

客觀緩解率（經確認+未經確認）為73%（95% CI：45，92），疾病控制率為100%

。

在二線治療（2L）中，客觀緩解率為55%（95% CI：23，83）。在所有經確認的緩解患者中，中位緩解持續(xù)時間尚不可估計。無進展生存時間（PFS）和總生存期（OS）的數據尚不完整。

具體研究結果有些差異，以下面AMGEN公司的公告為準。

在一線治療的患者（n=20）中，確認的客觀有效率（ORR）為65%，疾病控制率（DCR）為100%（95%CI:83.2100）。在二線治療中的可評估患者（n=13）中，ORR為54%，DCR為85%（95%CI:54.698.1）。在PD-L1表達低于1%的患者中，一線的ORR為62%，二線為50%。中位隨訪3.0個月，觀察到初步的快速和持久的反應。無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）尚不成熟。

KRAS G12C抑制劑——adagrasib

2022年12月13日，美國FDA宣布加速批準Mirati公司

KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）

上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者先前至少接受過一種全身性療法。這是FDA批準的第二款直接抑制KRAS突變體活性的靶向療法。

2023?WCLC

此次WCLC大會上也進一步公布了KRYSTAL-1研究的結果：旨在評估Adagrasib（MRTX849）單藥治療晚期/轉移性KRAS G12C突變型NSCLC的2年隨訪結果。

ORR為43.0%，mDOR為12.4個月。mPFS為6.9個月，mOS為14.1個月。

也正是基于該項研究結果，2022年12月13日，美國FDA宣布加速批準Mirati公司

KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）

上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者先前至少接受過一種全身性療法。這是FDA批準的第二款直接抑制KRAS突變體活性的靶向療法。

Adagrasib是一款具有高度特異性的強力口服KRAS G12C抑制劑，經過優(yōu)化設計具有持久的靶點抑制能力。Adagrasib具有長達24小時的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過血腦屏障，有助于最大限度地發(fā)揮藥物效力。2021年6月，美國FDA授予它突破性療法認定，用于治療攜帶KRAS G12C突變的經治非小細胞肺癌患者，同期，

再鼎醫(yī)藥

獲得了adagrasib在大中華區(qū)的研究、開發(fā)、生產及獨家商業(yè)權利。

兩款KRAS 藥物，都采用了國內引進的商業(yè)合作戰(zhàn)略。再鼎和百濟神州也是license-in的翹楚，對于既往“不可成藥”靶點產品的國內商業(yè)化運作，也是從biopharma向MNC邁進的必然一步。尤其是當下自主研發(fā)陷入困境一眾Biotech企業(yè)。而信達生物也出現產品斷檔現象，迫切尋求新的產品能夠扭轉發(fā)展頹勢。但對于KRAS抑制劑來說，解決了成藥問題以后，耐藥現象同樣會很快出現，且會限制KRAS抑制劑在臨床上的應用，且sotorasib的III期確證性研究展示出的PFS獲益、OS陰性結果，一切都充滿了未知性，這也是創(chuàng)新藥研發(fā)領域的必然。