不可成藥靶點(diǎn)近年來研究熱度持續(xù)增加，包括KRAS G12抑制劑、Her3單抗、Her3 ADC等賽道，多款產(chǎn)品在研中，但不確定性籠罩著不同賽道。

——2023 ESMO——

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)已于10月20日-24日（中歐夏令時(shí)間CEST）在西班牙馬德里召開。ESMO大會(huì)涵蓋基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究以及最新臨床研究進(jìn)展，將為臨床實(shí)踐、多學(xué)科討論等提供廣闊、卓越的學(xué)術(shù)平臺(tái)。

由周彩存教授牽頭開展的KRAS?G12D抑制劑HRS-4642用于晚期KRAS?G12D突變實(shí)體瘤患者的首次人體I期研究（NCT05533463）在ESMO入選LBA優(yōu)選口頭報(bào)告，研究結(jié)果顯示，HRS-4642是首個(gè)具有良好臨床療效且耐受性良好的KRAS?G12D抑制劑。

研究背景：

KRAS G12D突變是RAS突變癌癥中最常見的亞型之一。然而，目前沒有任何有關(guān)KRAS G12D抑制劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告。HRS-4642是一種高度選擇性的KRAS G12D抑制劑。在這里，我們報(bào)告了HRS-4642首個(gè)一期人體試驗(yàn)劑量遞增部分在晚期KRAS G12D突變實(shí)體瘤患者中的初步結(jié)果。

研究方法：

招募了已經(jīng)接受標(biāo)準(zhǔn)療法但失敗的確診晚期實(shí)體瘤患者，這些患者攜帶KRAS G12D突變，在21天的治療周期中，患者靜脈注射不同劑量的HRS-4642（15、50、100、200和300mg QW）。

劑量遞增部分可以接受KRAS突變的患者。采用加速滴定和貝葉斯最優(yōu)區(qū)間設(shè)計(jì)來指導(dǎo)劑量遞增，并確定最大耐受劑量（MTD）。主要終點(diǎn)包括安全性、MTD和推薦的臨床二期劑量（RP2D）。

研究結(jié)果：

在2023年8月4日的數(shù)據(jù)截止日，招募了18名患者（肺腺癌n=10，結(jié)直腸腺癌n=5，闌尾粘液性腺癌n=1、卵巢癌n=1和胰腺癌n=1）。

患者既往接受了中位數(shù)為3線的治療（范圍為2-7）。沒有觀察到DLTs，MTD尚未達(dá)到。9名患者（50.0%）觀察到了3級(jí)以上的不良事件（AEs）。6名患者（33.3%）發(fā)生1級(jí)以上的治療相關(guān)的AEs（TRAEs），其中高膽固醇血癥（16.7%）、脂肪酶增加（11.1%）和貧血（11.1%）等。未觀察到AEs發(fā)生率與劑量有關(guān)的趨勢(shì)。在一位患者中觀察到了嚴(yán)重TRAEs（2級(jí)ALT增高和1級(jí)AST增高）。沒有患者因TRAEs中止治療或死亡。

有13名患者至少進(jìn)行了一次基線評(píng)估，其中一名NSCLC患者在200mg的劑量下出現(xiàn)了部分反應(yīng)。11名患者（61.1%）處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，6名（33.3%）出現(xiàn)了靶病變縮小，包括肺癌和結(jié)直腸癌。HRS-4642的半衰期約為40小時(shí)。

研究結(jié)論：

HRS-4642在KRAS G12D突變的晚期實(shí)體瘤中顯示出可耐受的安全性和初步的抗腫瘤活性。劑量遞增仍在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)很快進(jìn)入到劑量擴(kuò)展階段。

KRAS-G12D抑制劑

?

RMC-9805

口服共價(jià)突變選擇性KRAS抑制劑RMC-9805首次用于KRAS-G12D突變實(shí)體瘤患者，這標(biāo)志著1/1b期臨床試驗(yàn)的開始。 這項(xiàng)研究采用多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增和劑量擴(kuò)展設(shè)計(jì)，研究的主要目標(biāo)是評(píng)估該藥在290名攜帶KRAS G12D基因突變的實(shí)體瘤患者中的安全性和耐受性。 開發(fā)RMC-9805的藥企Revolution Medicines的首席執(zhí)行官兼主席Mark A. Goldsmith博士在新聞發(fā)布會(huì)中表示：“使用RMC-9805對(duì)患者進(jìn)行給藥，是Revolution Medicines的一項(xiàng)重大里程碑，標(biāo)志著公司第三個(gè)口服RAS抑制劑正式進(jìn)入臨床評(píng)估階段。我們現(xiàn)在正在研究三個(gè)高度創(chuàng)新的RAS抑制劑，且它們具有互補(bǔ)的特性——RMC-6236適用于由多種RAS突變引發(fā)的癌癥患者，而另外兩款抑制劑中，RMC-6291的靶點(diǎn)為KRAS G12C，RMC-9805的靶點(diǎn)為KRAS G12D?！? 參考來源： 1. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.025 2. https://www.targetedonc.com/view/rmc-9805-hits-milestone-in-early-phase-clinical-trial-of-kras-g12d-solid-tumors