“致衰兇手”氧化效應竟還能延壽！活性氧，你到底是敵是友？
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切好的水果在空氣流通處數(shù)十分鐘就會變色皺縮，隨年齡增長我們的眼角和鬢角處開始浮現(xiàn)細小的魚尾紋，也稱氧化紋。氧化就這樣伴隨著年歲的腳步，悄無聲息的在我們周邊和身上留下不可磨滅的衰老印記。
50年代初期，老年學家Denham Harman就發(fā)現(xiàn)氧化還原信號傳遞的產(chǎn)物活性氧（ROS，reactive oxygen species），可對大分子造成氧化損傷并引發(fā)細胞衰老，從此將ROS視為造成氧化事件的罪魁禍首，并首次提出“衰老的自由基理論”（FRTA）[1]。
然而，近年來學界卻發(fā)現(xiàn)ROS還可以通過引起機體的氧化防御機制，激發(fā)信號傳導能力，提高細胞活性，從而發(fā)揮延長壽命的雙重功能[2]。ROS，到底是敵是友？
線粒體進行正常呼吸作用的時候，會通過電子傳遞體系將吸入的分子氧(O2)進行還原，并產(chǎn)生能量，其中，就有1%-2%的產(chǎn)物會被轉(zhuǎn)化為超氧陰離子自由基（O2-）[3]。然而O2-在體內(nèi)的結(jié)構(gòu)狀態(tài)非常不穩(wěn)定，因此易在超氧化物歧化酶(SOD)的作用下，被快速分解為毒性較小的H2O2[3]。
此外，H2O2還會在過氧化酶和Fe2+的進一步催化還原作用中，產(chǎn)生單線態(tài)氧（1O2）、臭氧（O3）和羥自由基（OH-）等化學反應活性極高的氧化負面產(chǎn)物，共同組成ROS大軍[3]。
圖：ROS的產(chǎn)生
難道說，我們無時無刻都活在過氧化的環(huán)境中，經(jīng)受著ROS的摧殘？其實不然，在正常的生理狀態(tài)下，細胞進行呼吸作用產(chǎn)生的各種ROS產(chǎn)物，可以被過氧化酶進行針對性清除，使ROS的產(chǎn)生和消耗處于一個動態(tài)平衡的狀態(tài)，維持機體的健康長壽[4]。
然而當我們年齡增加，或遭到免疫和炎性損傷時，這種內(nèi)源性或外源性的刺激開始打破ROS在機體內(nèi)的動態(tài)平衡[5]：
No.1
ROS的氧化損傷
ROS大軍實在是“所向披靡”，可對所有生物大分子（脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸和碳水化合物）都進行氧化作用的輸出，發(fā)生連鎖氧化反應[6]。氧化所造成的損傷進而破壞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，翻譯和DNA轉(zhuǎn)錄過程均受到影響，降低細胞的活性和代謝能力，導致細胞衰老[5]。
圖：ROS造成的氧化損傷過程
而衰老的細胞會通過釋放炎性因子，降低正常細胞的免疫和代謝功能，影響線粒體穩(wěn)態(tài)，進而產(chǎn)生更多的ROS，ROS再去促進細胞的衰老，真真形成了惡性循環(huán)[7]。
No.2
過氧化酶前來應戰(zhàn)
面對來勢洶洶的ROS大軍，炎癥細胞和內(nèi)皮細胞不甘示弱，積極派出可抑制活性氧生成（SOD、CAT、GSHpx和金屬螯合劑等）和中和活性氧（維生素C、維生素E、酚類化合物等）的抗氧化劑前來應戰(zhàn)[8]。它們共同組成了自由基防御體系，保護機體免受ROS的攻擊和破壞，防止細胞凋亡[8]。
圖：過氧化酶對ROS的清除
No.1
ROS自述：條條大路通衰老
在“衰老的自由基理論”問世的70年間，隨著分子生物學、細胞生物學等學科的發(fā)展壯大，學界通過研究ROS對不同生物體的氧化損傷影響，發(fā)現(xiàn)ROS可通過兩個主要途徑直接促進細胞功能衰退而導致細胞衰老：
ROS直接調(diào)節(jié)氧化還原敏感基因在細胞內(nèi)信號和通路的表達[3]
ROS使線粒體受到氧化損傷，降低生物能量代謝水平，引起呼吸功能受損[3]
No.2
ROS對人體的各種迫害
除模式動物外，在人體中也檢測到了過量ROS對信號傳導、通路表達、免疫能力和蛋白質(zhì)合成等途徑的危害，因此，派派也為大家詳細列舉出幾種有代表性的組織器官，且看發(fā)生在它們之上的特異性氧化衰老：
大腦：
ROS使大腦中谷氨酸介導的興奮性突觸傳遞減少，并且與谷氨酸受體（AMPA和NMDA亞型）進行結(jié)合，導致學習和記憶效率低下，并發(fā)生認知改變[14]。
眼睛：
隨年齡的增長，視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)通過對氧氣的吸收，發(fā)生過氧化反應，產(chǎn)生大量老化色素脂褐質(zhì)，增加RPE衰老風險[15]
骨骼?。?/strong>
ROS干擾骨骼肌細胞中蛋白質(zhì)的合成，增加疾病調(diào)節(jié)因子myomiRs的表達，促進骨骼肌細胞凋亡[16]。
腎臟：
ROS的增加導致腎臟中促炎信號通路NF-κB和NRF2的表達提高，降低轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β的表達，腎細胞內(nèi)產(chǎn)生炎性因子，引發(fā)腎臟出現(xiàn)炎癥反應[17]。
心血管：
肥大細胞在ROS的刺激作用下，會增加蛋白質(zhì)合成能力，從而刺激肥大相關基因erg-1、c-fos的表達，激活促炎信號通路NF-kB、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK1/2和信號傳遞通路MAPK等途徑，并增加血管緊張素含量，導致收縮功能障礙[18]
感官：
血液中的大量ROS（H2O2、HOCl/OCl-、?OH）使聽覺細胞受到氧化應激，產(chǎn)生聽覺功能障礙[19]。
然而，世間沒有純粹的對與錯、善與惡。這不，在近年來的研究中發(fā)現(xiàn)，ROS似乎沒有傳言中的無惡不作，反而低劑量的ROS可作為細胞的一針“興奮劑”，引起細胞信號傳導，將有效信息通過線粒體傳遞到其他細胞區(qū)室，以提高生理性免疫與代謝功能或降低機體的病理性變化，從而促進細胞的健康和長壽[3]。
而且，低劑量ROS的延壽作用存在于諸多途徑中：
刺激長壽相關信號通路
低含量的ROS可通過“線粒體興奮”效應，提高細胞中抗氧化防御系統(tǒng)活性，使生長因子IGF-1的表達得到上調(diào)，并提高轉(zhuǎn)錄激活因子Atf1的表達，增加細胞活性，并延長細胞健康壽命[20]。
增加端粒長度
對細胞進行低含量ROS的應激刺激，可誘導提高過氧化酶活性，有效清除細胞內(nèi)原本存在的大量ROS，并加速清理老化的細胞。而影響端粒伸長的ROS含量減少了，威脅端粒長度的一大敵人的消失，使端粒維持長度的能力得到增強，達到延壽效果[21]。
誘導熱量限制
長期進行低含量ROS的誘導，會降低細胞正常的呼吸效率，導致細胞進入一種較為靜止的、限制熱量的生物狀態(tài)，營養(yǎng)物質(zhì)代謝和蛋白質(zhì)合成速率隨之降低，從而提高細胞抗衰能力[22]。
曾經(jīng)被冠以“致衰兇手”頭銜的ROS，在各方學者的實驗辯護之下，雖然沒能成功洗脫罪名，但也終于能讓世人了解到它善良（延壽）的一面。然而，對于不同年齡段、不同身體素質(zhì)的人群來說，機體內(nèi)何種濃度的ROS才是處于可達到延壽效果的有效范圍，目前還未得到全面了解。
這也不禁讓我們大膽猜想，如果在堅持抗氧化的同時，再進行低濃度ROS的刺激作用，是否能達到更優(yōu)異高效的細胞抗衰成果？將ROS適當?shù)鼗瘮碁橛眩瑸槲覀兯?，豈不為一樁抗衰美事！或許日后會有相關的綜合性研究，我們也不妨拭目以待。
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