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1、ADC藥物開啟癌癥靶向治療新時代

抗體藥物偶聯(lián)物：開啟癌癥靶向治療新時代

抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）通常由抗體、共價接頭和細胞毒性藥物組成，單克隆抗體通過化學(xué)接頭共價連接到細胞毒性藥物上。它結(jié)合了高度特異性靶向能力和高效殺傷效果的優(yōu)點，能夠?qū)崿F(xiàn)對癌細胞的準(zhǔn)確高效消除，已成為抗癌藥物研發(fā)的熱點之一。
早在20世紀(jì)初，保羅·埃利希（Paul Ehrlich）就首次提出了“魔法子彈”的概念，并假設(shè)某些化合物可以直接靶向特定靶點進入細胞中來治療疾病，克服化療的嚴(yán)重副作用與抗體藥物治療效果的不足。2000年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了ADC藥物Mylotarg（吉妥珠單抗奧佐加明）用于成人急性髓系白血?。ˋML），這標(biāo)志著ADC癌癥靶向治療時代的開始。

ADC三個關(guān)鍵元素的作用：

單克隆抗體：與腫瘤細胞表面表達的抗原結(jié)合從而靶向腫瘤部位。
共價接頭：確保有效載荷不會過早釋放到血液中，而是在腫瘤細胞內(nèi)釋放。
細胞毒性藥物：通過靶向關(guān)鍵成分（DNA、微管、拓?fù)洚悩?gòu)酶 1）誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。

ADC體內(nèi)殺傷腫瘤的關(guān)鍵順序步驟：

通過抗體與腫瘤細胞表面優(yōu)先表達的抗原結(jié)合，從而確保與腫瘤細胞的特異性結(jié)合;

靶抗原在與相應(yīng)抗體結(jié)合后形成ADC-抗原復(fù)合物進內(nèi)化進入細胞;

抗體部分的溶酶體降解;? 在細胞質(zhì)內(nèi)釋放細胞毒素靶向殺傷腫瘤細胞

旁觀者效應(yīng)：一小部分有效載荷可能在細胞外環(huán)境中釋放（可裂解linker在特定條件下裂解），在那里它可以被鄰近的細胞吸收

ADC藥物更新迭代，已進入4.0時代

ADC藥物研發(fā)已進入4.0時代，關(guān)鍵要素持續(xù)優(yōu)化：ADC 藥物組成要素多，且具有模塊化的特點，隨著不同組成部件的優(yōu)化改良，ADC藥物的更新迭代進入快速發(fā)展階段，ADC藥物的治療窗口得到有效擴展。

第一代ADC：采用鼠源抗體+高活性payload+不穩(wěn)定linker+非定點偶聯(lián)策略，免疫原性高，為不同DAR值組分的混合物，代謝不穩(wěn)定，安全窗窄，成藥挑戰(zhàn)較高。
第二代ADC：采用人源化抗體+高活性payload+穩(wěn)定linker+隨機偶聯(lián)策略，免疫原性低，代謝穩(wěn)定性大幅提高，治療指數(shù)提高。
第三代ADC：為定點定量偶聯(lián)技術(shù)，采用低DAR值、高活性payload的策略，代謝穩(wěn)定性、均一性好。
第四代ADC：技術(shù)采用高DAR值（4-8）、中低活性payload策略，payload具有較高的旁觀者效應(yīng)，最重要的特點是對腫瘤表面抗原低表達和高表達抗原腫瘤都具有很好的療效。

實體瘤血液瘤獲批各半，ADC藥物研究百花齊放

截至2023年6月24日，全球范圍內(nèi)已經(jīng)獲批的ADC藥物共15個。其中治療血液系統(tǒng)腫瘤的ADC藥物有7個，治療實體瘤藥物8個。包括榮昌生物維迪西妥單抗在內(nèi)共有7款A(yù)DC藥物在中國獲批上市。

ADC藥物開啟聯(lián)合療法競賽,未來想象空間巨大

ADC聯(lián)合療法主要有四大類：化療、靶向療法、抗血管生成劑、免疫療法。ADC與其聯(lián)合的機制如下：

化療：化療、導(dǎo)致細胞周期停滯或抑制DNA修復(fù)的靶向藥物可能與具有細胞毒性有效載荷的ADC表現(xiàn)出協(xié)同活性。化療和靶向治療也可能導(dǎo)致ADC靶向的表面抗原的上調(diào)。
靶向藥物：ADC和分子靶向藥物的同時使用可以導(dǎo)致多個致癌途徑的同時阻斷或一個特定途徑的雙重阻斷，從而更有效地抑制下游信號傳導(dǎo)。
抗血管生成劑：可以導(dǎo)致腫瘤血管系統(tǒng)的正常化，有助于ADC的更高的腫瘤內(nèi)遞送。
免疫治療：具有細胞毒性有效載荷的ADC可以通過不同的機制，包括巨噬細胞重編程、T記憶生成、樹突狀細胞和T細胞激活以及程序性死亡配體（PD-L）1表達的增加，有利于免疫監(jiān)測而非免疫耐受。這些變化可以增加免疫治療劑的效力，例如聯(lián)合使用的抗PD1/PD-L1抗體。

基于ADC聯(lián)合Anti-PD-1/PD-L1或anti-CTLA-4聯(lián)合方案的臨床項目數(shù)量最多：下圖總結(jié)了目前已經(jīng)開展ADC藥物聯(lián)合方案的臨床試驗分布，ADC聯(lián)合化療、靶向療法、抗血管生成劑、免疫療法均有臨床項目正在開展，其中基于ADC聯(lián)合Anti-PD-1/PD-L1或anti-CTLA-4聯(lián)合方案的臨床項目數(shù)量最多。

“ADC聯(lián)合療法”整體獲益：《Trends in Cancer》 J.F-Antrás 的研究統(tǒng)計了16項隨機臨床試驗研究結(jié)果，結(jié)果顯示了相較于單獨治療，“ADC聯(lián)合療法”的療效在無進展生存率（PFS）、無復(fù)發(fā)生存率（RFS）、無事件生存率（EFS）和/或總生存率（OS）的風(fēng)險比（HR）總體上更小。
PD-1抗體與ADC的聯(lián)合療法獲批：2023年4月3日，默沙東和Seagen宣布，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Keytruda（PD1單抗）聯(lián)合Padcev（Nectin-4 ADC）一線治療不適合接受以順鉑為基礎(chǔ)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（la/mUC）。這是首款獲批治療該適應(yīng)癥的PD1與ADC聯(lián)合療法，打響了“PD-1+ADC”的第一槍，正式開始PD-1后時代ADC聯(lián)用的軍備競賽。

ADC全球市場有望超600億，中國市場飛速擴張

全球ADC市場規(guī)模有望達到647億美元：根據(jù)科倫博泰招股書數(shù)據(jù)，全球ADC市場規(guī)模從2017年16億美元快速增長至2021年55億美元，預(yù)計2030年全球ADC市場規(guī)模有望達到647億美元，年復(fù)合增長率30%。
中國ADC藥物市場規(guī)模飛速擴張。中國ADC藥物市場源自于2020年國內(nèi)首款A(yù)DC藥物Kadcyla獲批上市，根據(jù)科倫博泰招股書數(shù)據(jù)，中國ADC藥物市場2022-2030年將以72.8%的的年復(fù)合增長率擴張，至2030年中國ADC藥物市場有望達到662億元。

2、ADC藥物模塊化設(shè)計促進多樣組合

模塊化設(shè)計多樣組合，關(guān)鍵要素持續(xù)優(yōu)化

靶點選擇是ADC藥物涉及的首要考慮因素：在腫瘤細胞上表達的靶抗原是ADC藥物識別腫瘤細胞的導(dǎo)航方向，它還決定了將細胞毒性有效載荷遞送到癌細胞中的機制（例如，內(nèi)吞作用）。

原則一：靶向抗原應(yīng)完全或主要在腫瘤細胞中表達，在正常組織中很少或低表達以降低脫靶毒性。
原則二：抗原是表面（或細胞外）抗原，而不是細胞內(nèi)抗原，且靶抗原應(yīng)當(dāng)是非分泌的，以便被循環(huán)ADC識別。
原則三：靶抗原在與相應(yīng)抗體結(jié)合后能夠內(nèi)化，使ADC-抗原復(fù)合物進入癌細胞，在細胞內(nèi)運輸途徑和釋放細胞毒性藥物。

獲批的ADC藥物靶抗原通常是癌細胞中過表達的特定蛋白：包括實體瘤中的HER2、trop2、nectin4和EGFR，以及血液惡性腫瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。在腫瘤學(xué)和免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的推動下，ADC靶抗原的選擇已逐漸從常規(guī)的腫瘤細胞抗原擴展到腫瘤微環(huán)境中的靶點。

抗體（Antibody）：腫瘤靶向抗體對于靶抗原和ADC之間的特異性結(jié)合至關(guān)重要。除了與靶抗原的高結(jié)合親和力外，理想的抗體部分還應(yīng)促進有效內(nèi)化，表現(xiàn)出低免疫原性并保持較長的血漿半衰期。
目前ADC藥物中使用的抗體大多是免疫球蛋白G（IgG）抗體，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四種亞型。
IgG1是ADC常用的亞型，因為IgG1在血清中含量最高，可通過與Fc受體的高結(jié)合親和力誘導(dǎo)抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性吞噬作用（ADCP）和補體依賴性細胞毒性（CDC）等強效應(yīng)功能。
IgG2很少用于ADC，通常表現(xiàn)出在體內(nèi)形成二聚體和聚集體的趨勢，這導(dǎo)致ADC藥物濃度降低。
IgG3很少用于ADC，因為清除率快。與其他三種半衰期約為 21 天的亞型不同，IgG3 在血清中的半衰期僅為約 7 天。
IgG4可以誘導(dǎo)ADCC，但IgG4是一種異常動態(tài)的Fab-臂交換抗體，導(dǎo)致療效降低和靶向效果無效。

接頭（Linker）：ADC中接頭將抗體與細胞毒性藥物橋接，接頭設(shè)計必須平衡循環(huán)中良好得穩(wěn)定性和遞送到靶細胞時的高效切割需求。
增強殺傷性——旁殺者效應(yīng)：實體瘤通常以異質(zhì)方式表達靶抗原，選擇性地僅殺死抗原陽性細胞并保留鄰近抗原陰性癌細胞的ADC可能對根除此類腫瘤無效。分子毒素通過可裂解linker在特定條件下裂解釋放并通過細胞膜擴散，導(dǎo)致對鄰近細胞的殺傷，無論它們是否表達靶抗原，這叫做旁殺者效應(yīng)。近些年非內(nèi)化ADC藥物的出現(xiàn)帶來接頭設(shè)計新的變革，有望最大化“旁觀者效應(yīng)”，實現(xiàn)ADC藥物新突破。
增加溶解度克服耐藥性——極性接頭：極性接頭能夠增加ADC藥物的溶解度并克服可以將化療劑運出細胞的蛋白質(zhì)（如MDR1）誘導(dǎo)的耐藥性?！禢ature Reviews Drug Discovery》Beck. A的研究表明MDR1轉(zhuǎn)運疏水性化合物的效率高于親水性化合物。因此，具有帶電或親水接頭的ADC被證明可產(chǎn)生高電荷或極性代謝物，從而提高了對MDR1細胞的效力。

Linker不斷變革，走向新的發(fā)展策略：目前常用的ADC linker為MC-VC-PABC，已上市ADC藥物中共有6個藥物使用了該linker，包括Tisotumab vedotin、Disitamab vedotin等。為了增強連接子和載荷毒素連接的穩(wěn)定性，近年來發(fā)展出一些新的連接策略，如Fe(II)可切割連接子、生物正交可切割連接子或光響應(yīng)可切割連接子等。

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