我們知道，當(dāng)病毒入侵機體時，病毒核酸作為相應(yīng)的 PAMP 激活機體的抗病毒固有免疫反應(yīng)。干擾素基因刺激因子（Stimulator of interferongenes, STING）是參與抗病毒固有免疫反應(yīng)中的多個重要蛋白分子之一，它是一個多結(jié)構(gòu)域的跨膜蛋白，定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜或線粒體外膜，與多種免疫疾病及腫瘤的免疫治療密切相關(guān)。

? ? ?固有免疫途徑的異常激活與多種疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，其在分子機制方面的研究進展為靶向藥物治療策略帶來希望。本研究報道了靶向 STING 蛋白的高效選擇性小分子抑制劑 C-176，C-178，H-151，它們可以與 STING 蛋白中的Cys91 發(fā)生共價結(jié)合，阻斷 STING 活化所誘導(dǎo)的棕櫚?；M而阻斷其在高爾基體組裝成多聚體復(fù)合物，抑制下游信號通路傳導(dǎo)。此外，該類抑制劑可以減少人和小鼠細胞中 STING 蛋白介導(dǎo)的炎性細胞因子的產(chǎn)生，并減弱小鼠自身炎癥疾病的病理特征。（圖1）

圖1.STING 共價抑制劑的結(jié)構(gòu)式

（圖片來源：Nature）

? ? ? 作者首先在細胞水平上篩選出化合物?C-176?和?C-178?能夠抑制由 STING 介導(dǎo)的 β 干擾素（IFNβ）生成，抑制小鼠骨髓源巨噬細胞中STING的響應(yīng)，抑制下游激酶 TBK1 的磷酸化。隨后作者通過 STING 氨基酸突變實驗、生物質(zhì)譜技術(shù)和分子探針實驗證實了化合物 C-178 與 STING 蛋白中的 Cys91 發(fā)生共價結(jié)合。研究表明，化合物發(fā)生共價結(jié)合之后，Cys91 不再會接受十六烷?；?，因此化合物 C-178 可以阻斷棕櫚酰化誘導(dǎo)的 STING 聚集。（圖2）

圖2.C-178?阻斷棕櫚酰化誘導(dǎo)的 STING 聚集

（圖片來源：Nature）

? ? ? 作者選用水溶性更好的化合物?C-176?進一步進行藥效實驗評價。在多器官炎癥的 Trex1-/-基因缺陷鼠上，化合物?C-176?能夠顯著降低血清中炎癥因子IFN的濃度，降低炎癥相關(guān)基因mRNA的表達水平，改善組織中的炎癥現(xiàn)象。（圖3）

圖3.化合物?C-176?的體內(nèi)藥效實驗

（圖片來源：Nature）

? ? ?有意思的是，化合物?C-176?和?C178只對小鼠 STING 有良好活性，而對人 STING 的活性較差，因此作者進行了進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化。鑒于 STING 蛋白中棕櫚酸修飾的半胱氨酸是保守氨基酸殘基，并且對于人 STING 的功能同樣重要，作者保留了該位置的共價結(jié)合，獲得了化合物 H-151，其作用機制與化合物 C-176 和 C178 類似，同時能夠有效地抑制人 STING 蛋白。比如：其可以抑制抑制I型 IFN 反應(yīng)，降低 TBK1 磷酸化和抑制人 STING 棕櫚?；?。（圖4）

圖4.化合物?H-151?的結(jié)構(gòu)及其機制研究

（圖片來源：Nature）

小M 的小思考：

? ? ? ?本文報道了小分子 STING 共價抑制劑?C-176、C-178、H-151?的發(fā)現(xiàn)及其抑制STING 蛋白的機制。該類化合物具有活性強、分子量低的優(yōu)點，因此其配體效率高，藥代動力學(xué)性質(zhì)好。藥理實驗證明它們能夠有效阻斷機體固有免疫反應(yīng)的信號通路，是極具潛力的候選藥物。隨著 STING 蛋白功能的深入研究，尋找其抑制劑用于治療自身免疫性疾病已成為新藥開發(fā)的方向。

參考文獻

[1]?Haag, S M; et al. Targeting STING withcovalent small-molecule inhibitors. Nature. 2018.

相關(guān)產(chǎn)品

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Cyclic-di-GMP 是 STING 的激動劑也是一個可以調(diào)節(jié)不同細菌物種的生物膜形成，運動性和毒力的第二信使。

cGAMP

cGAMP (Cyclic GMP-AMP) 是多細胞動物內(nèi)源性第二信使，能激發(fā)干擾素的產(chǎn)生，STING配體和活化劑。

ML RR-S2 CDA

ML RR-S2 CDA 可誘導(dǎo)干擾素基因刺激物。對 STING 具有強結(jié)合親和力，激活人STING等位基因。

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