Cell重磅發(fā)現(xiàn)：新型免疫檢查點(diǎn)CD161，讓惡性腦腫瘤不再無(wú)藥可醫(yī)！
隨著生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人類對(duì)癌癥以及自身免疫系統(tǒng)的認(rèn)知愈漸加深，人類在癌癥治療領(lǐng)域接連取得重大突破，尤其是以PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的癌癥免疫療法的出現(xiàn)，可以說(shuō)是徹底改變了癌癥治療格局，為癌癥患者帶來(lái)了生的希望。
然而，有許多癌癥患者卻無(wú)法從癌癥免疫療法中受益，例如腫瘤浸潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞很少或沒(méi)有的患者，部分年輕癌癥患者和女性癌癥患者，以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤等惡性腦腫瘤患者等等。
為了解決這一難題，科學(xué)家們一方面探索聯(lián)合用藥等方式，用于增強(qiáng)現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，一方面積極發(fā)現(xiàn)新型免疫檢查點(diǎn)，讓更多無(wú)藥可醫(yī)的癌癥患者受益。
2021年2月15日，丹娜-法伯癌癥研究院、麻省總醫(yī)院、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)Broad研究所等單位的研究人員合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊?Cell?雜志上發(fā)表題為：Inhibitory CD161 receptor identified in glioma-infiltrating T cells by single-cell analysis?的研究論文。
神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最具侵襲性且不可治愈的腦腫瘤類型，但科學(xué)界對(duì)于T細(xì)胞在彌漫性膠質(zhì)瘤中的基因表達(dá)程序知之甚少。這種名為CD161的分子是一種抑制性受體，科學(xué)家們最早在彌漫性膠質(zhì)瘤的腦瘤新鮮樣本中分離出的T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了這種分子。
研究表明，CD161受體是由腫瘤細(xì)胞和大腦中免疫抑制細(xì)胞上的一種名為CLEC2D的分子激活的，CD161的激活將會(huì)削弱T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)，從而抑制免疫療法的效用。
在此項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞RNA測(cè)序（RNA-seq）繪制了異檸檬酸脫氫酶（IDH）野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和IDH突變型膠質(zhì)瘤患者腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的基因表達(dá)和克隆圖譜（31例患者）。
本研究的實(shí)驗(yàn)策略
為了解決這一難題，科學(xué)家們一方面探索聯(lián)合用藥等方式，用于增強(qiáng)現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，一方面積極發(fā)現(xiàn)新型免疫檢查點(diǎn)，讓更多無(wú)藥可醫(yī)的癌癥患者受益。
2021年2月15日，丹娜-法伯癌癥研究院、麻省總醫(yī)院、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)Broad研究所等單位的研究人員合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊?Cell?雜志上發(fā)表題為：Inhibitory CD161 receptor identified in glioma-infiltrating T cells by single-cell analysis?的研究論文。
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了惡性腦腫瘤免疫治療的一個(gè)潛在新靶點(diǎn)——CD161。目前的研究顯示，CD161作為一種抑制免疫T細(xì)胞抗癌活動(dòng)的分子，一直在抵抗基于人體免疫系統(tǒng)的突破性癌癥治療方法，即免疫療法的應(yīng)用。
神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最具侵襲性且不可治愈的腦腫瘤類型，但科學(xué)界對(duì)于T細(xì)胞在彌漫性膠質(zhì)瘤中的基因表達(dá)程序知之甚少。這種名為CD161的分子是一種抑制性受體，科學(xué)家們最早在彌漫性膠質(zhì)瘤的腦瘤新鮮樣本中分離出的T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了這種分子。
研究表明，CD161受體是由腫瘤細(xì)胞和大腦中免疫抑制細(xì)胞上的一種名為CLEC2D的分子激活的，CD161的激活將會(huì)削弱T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)，從而抑制免疫療法的效用。
在此項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞RNA測(cè)序（RNA-seq）繪制了異檸檬酸脫氫酶（IDH）野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和IDH突變型膠質(zhì)瘤患者腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的基因表達(dá)和克隆圖譜（31例患者）。
在這些T細(xì)胞亞群中，研究人員發(fā)現(xiàn)了可能的抗腫瘤免疫效應(yīng)——這些亞群共同表達(dá)細(xì)胞毒性程序和幾個(gè)自然殺傷細(xì)胞（NK）基因。
更令人信服的是，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的小鼠模型中，阻斷CD161-CLEC2D通路強(qiáng)烈地增強(qiáng)了T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，并提高了實(shí)驗(yàn)小鼠的存活率。此外，阻斷抑制通路似乎還可以減少T細(xì)胞衰竭——T細(xì)胞殺死細(xì)胞功能的喪失一直是免疫治療的主要障礙。
如今，許多癌癥患者正在接受免疫療法，免疫治療藥物可以使細(xì)胞增殖的分子剎車——“免疫檢查點(diǎn)”失效，而阻斷這些檢查點(diǎn)會(huì)引導(dǎo)免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞，其中PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)就是最常見(jiàn)的治療靶點(diǎn)。
然而，最近針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤PD-1的藥物試驗(yàn)并沒(méi)有使患者受益。近期的研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤患者表達(dá)CD161的T細(xì)胞比例高于表達(dá)PD-1的T細(xì)胞，這意味著CD161可能是一個(gè)十分有吸引力的、膠質(zhì)瘤的免疫治療新靶點(diǎn)。
研究團(tuán)隊(duì)表示，通過(guò)對(duì)彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)瘤主要類別的T細(xì)胞表達(dá)程序進(jìn)行了全面的圖譜繪制，從而確定了CD161-CLEC2D通路作為彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)瘤和其他人類癌癥免疫治療的潛在靶點(diǎn)。
總而言之，這項(xiàng)研究工作不僅為人類提供了惡性腦腫瘤的T細(xì)胞基因表達(dá)模式的圖譜，還強(qiáng)調(diào)了CD161乃至其他自然殺傷細(xì)胞受體可以作為全新的、免疫治療新靶點(diǎn)，或可用于新型免疫治療藥物的開(kāi)發(fā)和設(shè)計(jì)！
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.022標(biāo)簽：
