????近日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院沈偉團(tuán)隊和溫州醫(yī)科大學(xué)李校堃團(tuán)隊黃志鋒課題組合作，在國際代謝領(lǐng)域?qū)W術(shù)期刊《細(xì)胞代謝》(Cell Metabolism)在線發(fā)表重要成果?“Sustained Remission of Type 2 Diabetes in Rodents by Centrally Administered Fibroblast Growth Factor 4”。?該研究奠定了從中樞代謝調(diào)控視角發(fā)現(xiàn)抗糖尿病新靶標(biāo)、研發(fā)可持久緩解T2D創(chuàng)新藥物的關(guān)鍵理論基礎(chǔ)。

????糖尿病目前已成為威脅全球健康的公共衛(wèi)生問題，最新數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前我國成人糖尿病患病率高達(dá)11.2%，其中，2型糖尿?。═2D）占90%以上。目前，T2D的主要臨床治療藥物都不能實現(xiàn)持久控糖，無法幫助患者長期恢復(fù)血糖穩(wěn)態(tài)。大部分患者需長期甚至終身用藥，導(dǎo)致副作用的積累及藥物敏感性的降低，嚴(yán)重危害患者的身心健康和生活質(zhì)量。

????基于對新機(jī)制、新靶點的揭示，探索持久控糖與恢復(fù)血糖穩(wěn)態(tài)的新策略，具有重要的科學(xué)和臨床意義。該研究發(fā)現(xiàn)，通過中樞給藥方式給予糖尿病小鼠成纖維細(xì)胞生長因子家族成員FGF4，單次給藥即可產(chǎn)生長達(dá)7周以上的持久控糖效應(yīng)；下丘腦中糖敏感性神經(jīng)元（GSNs, glucose-sensing neurons）及其表面高表達(dá)的FGFR1是介導(dǎo)FGF4調(diào)控血糖持久穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵靶細(xì)胞和偏好性受體亞型。

????成纖維細(xì)胞生長因子（FGFs）是哺乳動物體內(nèi)重要的內(nèi)源調(diào)節(jié)蛋白，包括18個家族成員，它們以旁分泌或內(nèi)分泌方式介導(dǎo)發(fā)育、組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)/修復(fù)和機(jī)體代謝中許多關(guān)鍵事件。其中，F(xiàn)GF家族多個家族成員如FGF1和FGF21等，具有獨(dú)特的調(diào)控糖脂代謝功能，是糖尿病等代謝性疾病的新“藥源分子”。

????本工作首先對多個FGF家族成員的降糖能力進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)中樞給予FGF4與FGF1具備單次給藥持續(xù)7周以上的控糖作用；而在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖糖尿?。―IO）這一更接近人類代謝綜合征的疾病模型中，F(xiàn)GF4則表現(xiàn)出領(lǐng)先其它FGFs的持久降糖能力。

????為了深入探究FGF4持久控糖的機(jī)制，研究團(tuán)隊構(gòu)建了一系列轉(zhuǎn)基因敲除小鼠模型。結(jié)果表明，下丘腦作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)能量代謝的主要器官，同樣是FGF4中樞給藥實現(xiàn)持性降糖作用的主要靶部位。?

????最后，合作團(tuán)隊設(shè)計了一種裝載FGF4的柔性納米脂質(zhì)體，采用鼻腔給藥的方式，同樣展現(xiàn)出持久的抗糖尿病效應(yīng)，為旨在研發(fā)糖尿病無創(chuàng)治療手段提供了理論和技術(shù)支撐。

????上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院助理研究員孫紅彬博士和2020級博士研究生涂洪清、溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院碩士研究生林瑋、成都醫(yī)學(xué)院體溫與炎癥實驗室副教授唐瑜博士為論文共同第一作者，上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教授黃志鋒和上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院長聘副教授沈偉為論文共同通訊作者。

????本研究得到上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院分子影像平臺和國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）動物設(shè)施的技術(shù)支持，并獲得國家自然科學(xué)基金、國家科技部重點研發(fā)計劃、上海市自然科學(xué)基金和上?？萍即髮W(xué)生物分子與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)科學(xué)中心的大力支持。

文章鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00172-9