前言

原料藥是藥物的活性成分，化學(xué)類原料藥通常是一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元操作制備而成，一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元操作即構(gòu)成原料藥生產(chǎn)工藝。工藝開發(fā)是將原料藥產(chǎn)品化的一種技術(shù)過(guò)程，是產(chǎn)業(yè)化的橋梁，在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中占有重要的地位。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design），縮寫為QbD。QbD概念應(yīng)用于制藥領(lǐng)域，最早是在2004年由美國(guó)FDA提出的[1-2]，后來(lái)被納入到ICH質(zhì)量體系中并成為指導(dǎo)原則和指南。ICH 質(zhì)量體系中Q8（藥物研發(fā)）、Q9（質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）和Q10（藥物質(zhì)量系統(tǒng)）貫穿于小試研發(fā)、工藝開發(fā)和生產(chǎn)管理，是整個(gè)藥物生命周期的指導(dǎo)法規(guī)。三者系統(tǒng)協(xié)調(diào)和配合共同促進(jìn)藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量管理。

QbD強(qiáng)調(diào)“以終為始”的設(shè)計(jì)理念，即從目標(biāo)產(chǎn)品的價(jià)值出發(fā)，對(duì)需求、功能和屬性，直至產(chǎn)品的最終形態(tài)和使用條件進(jìn)行反繹推理的過(guò)程。QbD理念的核心內(nèi)容在于對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解[3]，即物料屬性和控制參數(shù)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，繼而在此基礎(chǔ)上開展設(shè)計(jì)空間和控制策略的研究。QbD理念應(yīng)用于原料藥合成工藝的開發(fā)中，可以使資源和要素以及目標(biāo)得到更充分的整合與優(yōu)化。本文將系統(tǒng)的介紹QbD理念的相關(guān)要素和研究思路，以及應(yīng)用于原料藥工藝開發(fā)的方法展開論述。

一、QbD理念包含的內(nèi)容

1.1 QbD定義

QbD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）根據(jù)ICH Q8的定義：是一種系統(tǒng)的研發(fā)方法，其以預(yù)先設(shè)定目標(biāo)為起始，基于可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，強(qiáng)調(diào)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品和生產(chǎn)過(guò)程的理解及對(duì)工藝的控制。

1.2 QbD的關(guān)鍵要素

根據(jù)ICH的相關(guān)文件，QbD理念包括目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵物質(zhì)屬性（CMA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、設(shè)計(jì)空間 （Design Space）、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Risk Assessment）和控制策略（Control Strategy）等關(guān)鍵要素[4-5]。詳細(xì)見表1。

▲ 表1-QbD的關(guān)鍵要素

1.3 QbD系統(tǒng)研究思路

（1）預(yù)先設(shè)定目標(biāo)

分析目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP），評(píng)估并確定目標(biāo)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。

（2）產(chǎn)品與工藝的理解

通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工藝過(guò)程中相關(guān)物料屬性的變化和工藝參數(shù)的波動(dòng)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，識(shí)別并確認(rèn)關(guān)鍵物料屬性（CMA）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），并對(duì)其做進(jìn)一步研究，以獲得對(duì)工藝過(guò)程更深層次的理解。

（3）建立設(shè)計(jì)空間

設(shè)計(jì)空間是指研究評(píng)估小試、中試規(guī)模與預(yù)期商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的工藝特性，建立合理的工藝參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，在具體制定工藝參數(shù)及物料屬性時(shí)，研究者應(yīng)充分考慮預(yù)期的操作靈活性，并對(duì)規(guī)模擴(kuò)大化生產(chǎn)過(guò)程中潛在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行討論。

（4）控制策略

控制策略源自對(duì)于現(xiàn)行產(chǎn)品屬性和工藝特性的理解，為了用于保證目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量而對(duì)工藝性能和相關(guān)物料屬性制定的有計(jì)劃、有目的、針對(duì)性的控制手段?？刂撇呗砸话惆▽?duì)原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及工藝過(guò)程的控制。

（5）產(chǎn)品生命周期管理與持續(xù)改進(jìn)

工藝過(guò)程是持續(xù)優(yōu)化和改進(jìn)的過(guò)程，利用科技文獻(xiàn)、先進(jìn)知識(shí)等，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（ICH Q9），通過(guò)對(duì)商業(yè)生產(chǎn)數(shù)據(jù)的綜合評(píng)估，可以確定工藝改進(jìn)的最佳方式。產(chǎn)品全生命周期中持續(xù)地改進(jìn)和提高也是QbD理念的一部分[6]。

二、QbD理念應(yīng)用于原料藥工藝開發(fā)

QbD理念是通過(guò)全面理解目標(biāo)產(chǎn)品特性和生產(chǎn)過(guò)程建立的基于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防和控制的藥物開發(fā)方法[7-8]。QbD理念應(yīng)用于原料藥生命周期的各環(huán)節(jié)，對(duì)于原料藥研發(fā)、生產(chǎn)和監(jiān)管提供了有效路徑和方法，是遵守藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（cGMP）的內(nèi)涵體現(xiàn)。

2.1 工藝設(shè)計(jì)階段

（1）明確目標(biāo)化合物（API）的質(zhì)量概況（QTPP）

對(duì)于原料藥來(lái)說(shuō)，QTPP一般需要重點(diǎn)關(guān)注以下幾點(diǎn)，見表2。

▲ 表2-原料藥QTPP常見關(guān)注項(xiàng)和內(nèi)容

（2）評(píng)估并確定目標(biāo)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）

根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況QTPP，分析設(shè)定目標(biāo)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。

關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）設(shè)定依據(jù)通常如下：

①各國(guó)藥典規(guī)定、ICH指導(dǎo)原則；

②前期研發(fā)同類產(chǎn)品的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)；

③已上市同類產(chǎn)品廠家的質(zhì)量控制信息，特別是原研產(chǎn)品質(zhì)量信息；

④分析制劑產(chǎn)品的質(zhì)量屬性以及控制要求，評(píng)估對(duì)應(yīng)的原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。

原料藥的質(zhì)量屬性與制劑的質(zhì)量存在相關(guān)性，例如常見的的固體制劑，原料藥的晶型、鹽型、粒度等均影響片劑的溶出度，從而進(jìn)一步影響藥物的有效性。常見原料藥質(zhì)量屬性與制劑質(zhì)量的相關(guān)性見表3：

▲ 表3-原料藥質(zhì)量屬性與制劑質(zhì)量的相關(guān)性

（3）設(shè)計(jì)合理路線

原料藥工藝開發(fā)是在科學(xué)、合理的合成路線的基礎(chǔ)上展開的，通常來(lái)說(shuō)科學(xué)、合理的原料藥合成路線必須至少具備以下特點(diǎn)[9]：

a）可行性－通過(guò)大量文獻(xiàn)檢索和理論分析，對(duì)目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)的合成路線必須從科學(xué)原理上可行。

b）可控性－合成工藝的反應(yīng)條件和結(jié)果，批次間要具有重現(xiàn)性，要保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量在合理范圍內(nèi)的穩(wěn)定性，并符合擬定的質(zhì)量控制要求。

c）合理性－工藝研究的目的是目標(biāo)產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化，工藝路線工業(yè)化對(duì)原材料、設(shè)備、反應(yīng)條件等均有一定的要求。同時(shí)工業(yè)化需要評(píng)估環(huán)境污染、健康安全，如優(yōu)選低毒性的溶劑、試劑，環(huán)境保護(hù)和勞動(dòng)保護(hù)等。成本核算也是工業(yè)化的關(guān)鍵內(nèi)容。

2.2 工藝確認(rèn)階段

（1）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵物料屬性（CMA）

根據(jù)QbD關(guān)鍵要素中的定義，關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵物料屬性（CMA）的波動(dòng)或變化對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）有顯著影響。通常CMA、CPP與CQAs有如圖1關(guān)系。

▲ 圖1-CMA、CPP與CQAs關(guān)系示意圖

由于工藝生產(chǎn)中通常是多個(gè)化學(xué)單元操作續(xù)貫生產(chǎn)，如果上一個(gè)單元操作的輸出物料成為下一單元操作的輸入物料時(shí)，此時(shí)輸出物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性就可能變成下一單元操作時(shí)輸入物料的關(guān)鍵物料屬性。

（2）設(shè)計(jì)合理的工藝操控空間

工藝設(shè)計(jì)空間（Design space）需研究評(píng)估小試、中試與預(yù)期商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的工藝特性，并制定合理的研究方案和試驗(yàn)，制定出合理的工藝參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)。在具體制定工藝參數(shù)及物料屬性時(shí)，研究者應(yīng)充分考慮預(yù)期的操作靈活性，并對(duì)規(guī)模擴(kuò)大化生產(chǎn)過(guò)程中潛在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行討論。通常關(guān)鍵物料屬性（CMA）/關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、物料屬性/工藝參數(shù)、設(shè)計(jì)空間和知識(shí)空間的關(guān)系如下[10]圖2所示。

▲ 圖2-關(guān)鍵物料屬性（CMA）/關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、物料屬性/工藝參數(shù)、設(shè)計(jì)空間和知識(shí)空間的關(guān)系圖

采用風(fēng)險(xiǎn)控制工具識(shí)別影響產(chǎn)品CQAs的物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），研究求證CQAs和工藝參數(shù)和物料屬性的關(guān)聯(lián)性，確定關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵物料屬性（CMA）可能運(yùn)行的變動(dòng)范圍。

2.3 工藝放大驗(yàn)證階段

工藝從小試規(guī)模經(jīng)過(guò)中試規(guī)模，再經(jīng)過(guò)多批次的放大驗(yàn)證，到最終的商業(yè)化規(guī)模，伴隨著生產(chǎn)規(guī)模的逐級(jí)放大，可能會(huì)伴隨放大效應(yīng)，通常需要通過(guò)不斷調(diào)整工藝參數(shù)和控制范圍，以達(dá)到保證目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量的目的。

（1）評(píng)估反應(yīng)規(guī)模相關(guān)的工藝參數(shù)

實(shí)驗(yàn)室到工廠放大過(guò)程中由于設(shè)備、傳熱、操作方式等變動(dòng)，通常會(huì)伴隨放大效應(yīng)，與反應(yīng)規(guī)模相關(guān)的常見因素和工藝參數(shù)/條件見下表4：

▲ 表4-與反應(yīng)規(guī)模相關(guān)的常見因素和工藝參數(shù)/條件

（2）驗(yàn)證關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP)、關(guān)鍵物料屬性（CMA）控制范圍

關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP)和關(guān)鍵物料屬性（CMA），可以劃分為與規(guī)模相關(guān)的參數(shù)/屬性和與規(guī)模無(wú)關(guān)參數(shù)/屬性兩類[11]。與規(guī)模無(wú)關(guān)的參數(shù)/屬性的控制范圍無(wú)需調(diào)整，與規(guī)模相關(guān)的參數(shù)/屬性，需要結(jié)合小試摸索、工藝特性和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，調(diào)整并制定合適的控制范圍，并進(jìn)行至少3批次的放大驗(yàn)證。如圖3所示。

▲ 圖3-CPP和CMA與反應(yīng)規(guī)模相關(guān)性工作流程圖

三、結(jié)語(yǔ)

原料藥工藝開發(fā)的目的是通過(guò)科學(xué)合理的方法，建立能夠持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的商業(yè)生產(chǎn)工藝。QbD理念強(qiáng)調(diào)要制定目標(biāo)，即在原料藥工藝開發(fā)的早期環(huán)節(jié)，就強(qiáng)調(diào)質(zhì)量控制需在可靠的科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的管理基礎(chǔ)上，對(duì)產(chǎn)品和工藝具有深刻的理解并加以控制， 是一個(gè)系統(tǒng)的藥物開發(fā)方法。與之前的 QbP(Quality by Product)相比，進(jìn)一步向前推進(jìn)了質(zhì)量控制的環(huán)節(jié)，使原料藥合成工藝開發(fā)的整個(gè)過(guò)程更加充分、科學(xué)、有針對(duì)性，為原料藥合成工藝的高效開發(fā)提供了有效的方法和理論指導(dǎo)。

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