研究員：蔣雯

2020年上映的電影《困在時間里的父親》，以一位老人的視角講述了一位阿爾茨海默癥患者的故事，影片展現(xiàn)了這位患者在與時光角力后，腦海中那些徹底糊化的物質(zhì)，揭開了一個晦澀又極其慘烈的地帶，令人唏噓。影片中提到的阿爾茲海默癥（Alzheimer’s Disease，簡寫AD），是1907年由精神科醫(yī)生Alois Alzheimer首次在臨床解剖病例中發(fā)現(xiàn)的，并以該醫(yī)生名字命名。

全球目前有超過3000多萬的阿爾茲海默癥患者，但阿爾茲海默癥藥物的研發(fā)卻顯得困難重重，過去18年間一直沒有新藥獲批。因此，去年百健新藥的加速審批上市雖有爭議，但給相關(guān)研究者和患者帶來了曙光。未來，尤其是對于發(fā)病機制的持續(xù)探索、新靶點的發(fā)現(xiàn)等，或許將給阿爾茲海默癥治療帶來新的希望。

一、患者眾多藥物稀缺——市場分析

三組公開數(shù)據(jù)可以看到阿爾茲海默癥的情況：第一，患病人群多少？國際阿爾茨海默病協(xié)會發(fā)布的《世界阿爾茲海默癥2018年報告》揭示了該疾病的殘酷：全球大約每3秒就有一位癡呆患者，全球目前至少有5000萬癡呆患者，預(yù)計2050年將達到1.5億；其中約60%-70%為阿爾茲海默癥患者（約3000萬-4200萬患者）。大多數(shù)患者年齡在65歲以上，患者診斷后一般壽命預(yù)期為3-4年；80歲以上女性比男性更易患病。

第二，致死率如何？來自《柳葉刀》的一份對中國死亡率/致死率的研究顯示，在危及中國人生命的所有綜合因素中，阿爾茲海默癥在近30年間（1990年-2017年）從第29位升至第14位；而作為致死的病因，阿爾茲海默癥僅次于心血管病、癌癥、腦卒中。據(jù)預(yù)計中國約有1000萬AD患者。

圖1：Top 25 causes of DALYs in China, 1990–2017

第三，藥品為何稀缺？多年來對該疾病的研究不曾間斷，其中不乏全球藥企巨頭（羅氏、諾華、默沙東等），但縱觀全球目前僅有6款藥物獲FDA批準（資料來源Alzheimer’s News Today）。而且自2003年的藥品獲批后，出現(xiàn)了長達18年的空窗期。而2021年終于破繭而出的百健Aducanumab（2021年6月7日FDA加速審批）卻爭議不斷。

二、是誰偷走了記憶？——病理分析

阿爾茲海默癥病理現(xiàn)象復(fù)雜，大腦組織檢查結(jié)果表明，患者普遍存在腦神經(jīng)細胞外大量β-淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ)沉積形成的老年斑(senile plaques, SP)、tau蛋白異常磷酸化形成的細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFTs)、神經(jīng)元丟失、神經(jīng)營養(yǎng)不良、突觸丟失等病理現(xiàn)象。

圖2：AD患者大腦對比正常大腦 （圖片來源網(wǎng)絡(luò)）

目前還無法完全解釋阿爾茲海默癥各種復(fù)雜病理現(xiàn)象出現(xiàn)的原因，但隨著對阿爾茲海默癥神經(jīng)生物學(xué)機制研究的不斷深入，已經(jīng)提出多個可能的發(fā)病機制，包括中樞膽堿能損傷學(xué)說、Aβ學(xué)說、tau蛋白學(xué)說等。發(fā)病機制梳理如下圖3所示：

圖3：AD發(fā)病機制及相關(guān)藥物 （智慧芽整理）

以下圍繞兩個學(xué)說（最早提出的和最主流學(xué)說）簡單進行解釋：

1）膽堿能損傷學(xué)說及相關(guān)藥物

這里涉及一種重要的中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)--乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)，適當?shù)闹袠幸阴Ｄ憠A水平控制了學(xué)習(xí)、記憶等高級行為。而中樞乙酰膽堿水平受到中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

在阿爾茲海默癥患者大腦檢查中，發(fā)現(xiàn)患者大腦存在膽堿能神經(jīng)元嚴重變形且皮層突觸前膽堿能遞質(zhì)嚴重耗竭（膽堿能系統(tǒng)受損），為進一步確認膽堿能系統(tǒng)受損與記憶損害間的關(guān)系，研究人員做了小鼠實驗（對小鼠使用膽堿能拮抗劑），發(fā)現(xiàn)小鼠出現(xiàn)認知障礙。

以上研究給藥物研發(fā)提供的方向：增強ACh的活性及存活時間，恢復(fù)膽堿能系統(tǒng)功能?；谠搶W(xué)說研發(fā)的多款藥物，包括多奈哌齊(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加蘭他敏(galanramine)、它克林(tacrine)（因嚴重肝毒性已經(jīng)退出使用）等，也是目前臨床上使用最廣泛的阿爾茲海默癥治療藥物（膽堿酯酶抑制劑）。

2）Aβ學(xué)說及相關(guān)藥物

雖然Aβ學(xué)說是主流學(xué)說，但學(xué)術(shù)界對其卻一直存疑，這又是為什么呢？

早期的研究發(fā)現(xiàn)了阿爾茲海默癥最主要病變特征之一——神經(jīng)細胞外Aβ（神經(jīng)細胞脂肪膜內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)，具有易粘性）聚集形成老年斑又叫淀粉樣斑塊。通常情況下人體中Aβ的出現(xiàn)和降解是平衡的，但是出現(xiàn)過多又無法降解時就會沉積在腦組織構(gòu)成淀粉樣斑塊。以上研究的發(fā)現(xiàn)奠定了該學(xué)說的基本觀點是Aβ的沉積是發(fā)病的始發(fā)因素，Aβ的聚集具有神經(jīng)毒性。

圖4：AD患者大腦神經(jīng)元病變展示（智慧芽整理）

可隨著深入研究，發(fā)現(xiàn)淀粉樣斑塊的生成與阿爾茲海默癥發(fā)生相關(guān)性不是很高，可溶性Aβ寡聚體才是關(guān)鍵。認為它是關(guān)鍵有兩個原因：1）Aβ 寡聚體的出現(xiàn)，破壞膽堿能系統(tǒng)平衡，導(dǎo)致乙酰膽堿生成減少，2）Aβ 寡聚體與多種神經(jīng)表面受體結(jié)合，從而造成神經(jīng)系統(tǒng)功能損害，具體包括改變神經(jīng)遞質(zhì)受體和相關(guān)信號分子的分布/活性、釋放炎癥因子等。

但2018年的研究又拋出一種全新理念：Aβ的產(chǎn)生可能是機體自發(fā)的保護行為，但是長期高Aβ水平會誘導(dǎo)阿爾茲海默癥的發(fā)生。

簡單來說，早期的研究發(fā)現(xiàn)促使相關(guān)治療方案的形成，但與時俱進的研究成果不斷在撼動該學(xué)說。以下為基于該學(xué)說的三類治療方案：包括減少Aβ生成以降低腦內(nèi)Aβ水平（藥物在臨床研究中因安全問題已停止）；免疫療法，其中包括主動免疫（因副作用已停止）、被動免疫（在研中）；第三，Aβ受體拮抗劑：原理是通過阻斷Aβ下游通路，有效阻止神經(jīng)毒性。

而2021年橫空出世的百健Aducanumab 是特異性識別Aβ特定構(gòu)象表位的高親和力全人源單克隆抗體，改善患者認知的同時可以將患者大腦的淀粉樣斑塊清除。

三、18年沒有新藥——治療藥物研發(fā)分析

資料顯示，全球阿爾茲海默癥藥品研發(fā)成本達2000多億美元，羅氏、輝瑞、禮來、阿斯利康、百健等國際制藥企業(yè)近20年中均不斷涉足AD新藥研發(fā)。

據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)顯示，和阿爾茲海默癥治療相關(guān)專利總量達11.8萬余件，申請趨勢如圖所示。結(jié)合藥物獲批時間來看，對于阿爾茲海默癥的研究起始于1980年代左右。發(fā)展階段是從1993年首個藥物獲批后，10年間相關(guān)研究熱度上升且多個主流用藥獲FDA批準上市（多奈哌齊-輝瑞1996年、卡巴拉汀-諾華2000年、加蘭他敏-強生2001年和美金剛-2003年），但隨著藥企巨頭多款藥品頻頻折戟，研發(fā)熱度呈明顯下降趨勢。

圖5：全球阿爾茲海默癥治療相關(guān)專利申請趨勢（來源：智慧芽）

醫(yī)藥公司是主要的申請人，其次是研究機構(gòu)和個人。但是接近一半專利處于無效狀態(tài)（約5.9萬件），有效專利約為2.3萬件，其中排名靠前的主要技術(shù)持有者均為國外知名藥企，如羅氏、諾華公司、輝瑞、默沙東、百事美施貴寶等。

中國在該領(lǐng)域的研究相對薄弱，專利申請量較少且主要集中在大學(xué)和研究機構(gòu)，如中國藥科大學(xué)、中山大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所、暨南大學(xué)等。此外上海翰森生物醫(yī)藥科技有限公司、廣州喜鵲醫(yī)藥有限公司、石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司等藥企也有相關(guān)研究。

那么，18年間一直未有藥物獲批的原因是什么？如果說成功=正確的方向+持續(xù)的努力，那么若干知名藥企一直在研究如何治療AD，但仍未見明顯成效，這可能就不是努力的問題了。

充分說明基于淀粉樣蛋白假說的阿爾茨海默癥藥物開發(fā)這條路不是很好走。對此，藥企一方面從失敗中積累經(jīng)驗改進相應(yīng)臨床方案，另一方面也在測試新的機制。

四、關(guān)于AD的治療，我們可以期待什么？

來自《Scientific American》數(shù)據(jù)顯示，阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)被認為是所有藥物研究中失敗率最高的（失敗率99.6%），而癌癥失敗率為81%。

而且在綜合梳理發(fā)病機制、研發(fā)進展、獲批治療藥物后，可以看出當前FDA 批準用于治療AD 的藥物主要是輔助改善患者的生存質(zhì)量，對患者病程緩解無顯著作用。

那么關(guān)于AD疾病的治療，有什么是我們可以期待的？

第一，發(fā)病機制的持續(xù)探索。潛在靶點的發(fā)現(xiàn)：2021年7月14日哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院（MGH）的Rudolph Tanzi和Filip Swirski聯(lián)合團隊認為有效控制神經(jīng)炎癥、減少神經(jīng)細胞的死亡，可以控制認知功能衰退，研究發(fā)現(xiàn)當腦內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)炎癥時，腦內(nèi)細胞會釋放細胞因子白細胞介素-3（IL-3）來“滅火”—遏制神經(jīng)炎癥發(fā)生、引導(dǎo)清除淀粉樣蛋白和神經(jīng)纖維纏結(jié)。同時，小鼠實驗也顯示，在AD小鼠腦內(nèi)注射IL-3，持續(xù)治療后小鼠短期記憶被改善。這說明IL-3可以作為干預(yù)或治療AD的新的潛在靶點。

第二，治療方面的突破包括了三種可能性。

1）2021年最新獲批的Aducanumab（百?。?，雖有爭議，還是給患者帶來了希望。值得一提的是，區(qū)別于早期獲批的幾款藥物，Aducanumab是首個靶向Aβ的單克隆抗體，在改善患者認知的同時可以將患者大腦的淀粉樣斑塊清除，是首個能影響阿爾茲海默病病情發(fā)展的治療方法。

2）鼻吸入式Protollin疫苗已于2021年7月通過FDA批準進入臨床，這款疫苗的機制在于刺激人體免疫系統(tǒng)中的巨噬細胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細胞清除淀粉樣斑塊（阿爾茲海默癥的生物標志物之一）。

3）基于“微生物-腸-腦軸”（The Brain-Gut-Microbiome Axis）概念研發(fā)的甘露特鈉膠囊（九期一?），于2019年獲得中國藥監(jiān)局有條件批準用于輕度至中度阿爾茨海默病、改善患者認知功能，自問世來風(fēng)波不斷（在學(xué)術(shù)及有效性方面遭到首都醫(yī)科大學(xué)校長饒毅質(zhì)疑），仍在進行海外臨床實驗中，其臨床價值仍待進一步驗證。

此外，口服小分子藥物varoglutamstat（PQ912、SIM0408 Vivoryon公司）已獲得FDA快速通道資格，用于治療早期阿爾茲海默癥（AD）。2021年6月24日, FDA也對禮來制藥（LILLY）的在研新藥Donanemab治療AD突破性的療法進行了認定。

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