04隊列研究

隊列研究

隊列研究屬于分析流行病學(xué)研究，是將人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分為不同組，追蹤其各組的結(jié)局，比較不同組之間結(jié)局頻率的差異，從而判定暴露因素與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。

暴露

暴露是指研究對象接觸過某種待研究的物質(zhì)或具有某種待研究的特征或行為，同時，暴露一定是本研究需要探討的因素，是與特定的研究目的密切相關(guān)的。

暴露可以是有害的，也可以是有益的。

隊列、出生隊列與暴露隊列

隊列表示一個特定的研究人群。

如在某特定時期內(nèi)出生的一組人群，叫出生隊列；

具有某種共同暴露或特征的一組人群，可稱為某暴露隊列。

隊列的分類

根據(jù)人群進(jìn)出隊列的時間不同，隊列又可分為兩種：

一種叫固定隊列，是指人群都在某一固定時間或一個短時期之內(nèi)進(jìn)入隊列，之后對他們進(jìn)行隨訪觀察，直至觀察期終止，不再加入新的成員。隊列規(guī)模會因為成員死亡、失訪或發(fā)生研究的結(jié)局事件而逐漸變?。?/p>

另一種叫動態(tài)隊列，即在某隊列確定之后，原有的隊列成員可以不斷退出，新的觀察對象可以隨時加入，即在研究期內(nèi)，隊列成員是動態(tài)變化的。

危險因素與保護(hù)因素

危險因素，又稱為危險因子，泛指能引起某特定不良結(jié)局發(fā)生，或使其發(fā)生的概率增加的因子，包括個人行為、生活方式、環(huán)境和遺傳等多方面的因素。

危險因素的反面稱為保護(hù)因素，兩者都可作為研究因素，可統(tǒng)稱為決定因素或影響因素。

隊列研究的基本原理

在一個特定人群中選擇所需的研究對象，根據(jù)目前或過去某個時期是否暴露于某個待研究因素，或其不同的暴露水平而將研究對象分成不同的組，如暴露組和非暴露組，高劑量暴露組和低劑量暴露組等，隨訪觀察一段時間，檢查并登記各組人群待研究的預(yù)期結(jié)局的發(fā)生情況，比較各組結(jié)局的發(fā)生率，從而評價和檢驗研究因素與結(jié)局的關(guān)系。

如果暴露組某結(jié)局的發(fā)生率明顯高于或低于非暴露組，則可推測暴露與結(jié)局之間可能存在因果關(guān)系，暴露是影響該結(jié)局發(fā)生的決定因素。

隊列研究的基本特點(diǎn)

1、屬于觀察法；2、設(shè)立對照組；3、由“因”及"果”；4、檢驗暴露與結(jié)局的因果聯(lián)系能力較強(qiáng)。

隊列研究的研究目的

1、檢驗病因假設(shè)

2、評價預(yù)防措施效果

當(dāng)某些可能的預(yù)防措施（暴露）不是人為給予的，而是研究對象的自發(fā)行為時，對這種預(yù)防措施的效果評估即可采用隊列研究。

3、研究疾病的自然史

4、新藥的上市后監(jiān)測

隊列研究研究類型

隊列研究依據(jù)研究對象進(jìn)入隊列時間及終止觀察的時間不同，分為：前瞻性隊列研究、歷史性隊列研究、雙向性隊列研究。

前瞻性隊列研究

前瞻性隊列研究是隊列研究的基本形式。

研究對象的分組是根據(jù)研究對象現(xiàn)時的暴露狀況而定的，此時研究的結(jié)局還沒有出現(xiàn)，需要前瞻觀察一段時間才能得到。

這樣的設(shè)計模式即稱為前瞻性或即時性隊列研究。

前瞻性隊列研究的特點(diǎn)

在前瞻性隊列研究中，由于研究者可以按設(shè)計要求直接獲取關(guān)于暴露與結(jié)局的第一手資料，因而資料的偏倚較小，結(jié)果可信；

其缺點(diǎn)是所需觀察的人群樣本很大，觀察時間長、花費(fèi)大。

歷史性隊列研究

研究對象的分組是根據(jù)研究開始時研究者已掌握的有關(guān)研究對象在過去某個時點(diǎn)的暴露狀況的歷史材料做出的；研究開始時研究的結(jié)局已經(jīng)出現(xiàn)，不需要前瞻性觀察，這樣的設(shè)計模式稱為歷史性或非即時性隊列研究，或回顧性隊列研究。

歷史性隊列研究的特點(diǎn)

在歷史性隊列研究中，雖然研究是現(xiàn)在開始的，但研究對象是在過去某個時點(diǎn)進(jìn)入隊列的，暴露與結(jié)局的資料是過去累積的；

暴露與結(jié)局雖然跨時較長，但資料搜集及分析卻可以在較短時期內(nèi)完成；

盡管搜集暴露與結(jié)局資料的方法是回顧性的，但究其性質(zhì)而言仍是從因到果的。

歷史性隊列研究的優(yōu)缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：省時、省力、出結(jié)果快。

缺點(diǎn)：因資料積累時未受到研究者的控制，所以內(nèi)容上未必符合要求。

雙向性隊列研究

也稱混合型隊列研究，即在歷史性隊列研究的基礎(chǔ)上，繼續(xù)前瞻性觀察一段時間，它是將前瞻性隊列研究與歷史性隊列研究結(jié)合起來的一種設(shè)計模式，因此兼有上述兩類的優(yōu)點(diǎn)，且相對地在一定程度上彌補(bǔ)了各自的不足。

選用前瞻性隊列研究的考慮

1、有明確的檢驗假設(shè)，檢驗的暴露因素必須找準(zhǔn)；

2、所研究疾病的發(fā)病率或死亡率應(yīng)較高，如不低于5‰；

3、明確規(guī)定暴露因素的測量，并有把握獲得觀察人群的暴露資料；

4、明確規(guī)定結(jié)局變量，如發(fā)病或死亡，并且要有確定結(jié)局的簡便而可靠的手段；

5、有把握獲得足夠的觀察人群，并將其清楚地分成暴露組與非暴露組；

6、大部分觀察人群能被隨訪到研究結(jié)束，并取得完整可靠的資料；

7、有足夠的人力、財力、物力支持該項工作。

選用歷史性隊列研究的考慮

1、有明確的檢驗假設(shè)，檢驗的暴露因素必須找準(zhǔn)；

2、所研究疾病的發(fā)病率或死亡率應(yīng)較高，如不低于5‰；

3、明確規(guī)定暴露因素的測量，并有把握獲得觀察人群的暴露資料；

4、明確規(guī)定結(jié)局變量，如發(fā)病或死亡，并且要有確定結(jié)局的簡便而可靠的手段；

5、有把握獲得足夠的觀察人群，并將其清楚地分成暴露組與非暴露組；

6、考慮在過去某段時間內(nèi)是否有足夠數(shù)量的、完整可靠的、有關(guān)研究對象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料。?

雙向性隊列研究的選用

當(dāng)基本具備進(jìn)行歷史性隊列研究的條件下，如果從暴露到現(xiàn)在的觀察時間還不能滿足研究的要求，如結(jié)局事件還沒有發(fā)生或沒有完全發(fā)生，還需繼續(xù)前瞻性觀察一段時間時，則選用雙向性隊列研究。

結(jié)局變量

結(jié)局變量也叫結(jié)果變量，簡稱為結(jié)局，是指隨訪觀察中將出現(xiàn)的預(yù)期結(jié)果事件，也即研究者希望追蹤觀察的事件。

結(jié)局就是隊列研究觀察的自然終點(diǎn)。

暴露人群

暴露人群即暴露于待研究因素的人群。

根據(jù)研究的方便與可能，通常有四種選擇：職業(yè)人群、特殊暴露人群、一般人群、有組織的人群團(tuán)體。?

對照人群的四種常用形式

1、內(nèi)對照：即先選擇一組研究人群，將其中暴露于所研究因素的對象作為暴露組，其余非暴露者即為對照組。

2、外對照：當(dāng)選擇職業(yè)人群或特殊暴露人群作為暴露人群時，往往不能從這些人群中選出對照，而常需在該人群之外去尋找對照組，故稱之為外對照。

3、總?cè)丝趯φ眨哼@種對照可認(rèn)為是外對照的一種，是利用整個地區(qū)的現(xiàn)成的發(fā)病或死亡統(tǒng)計資料，即以全人群為對照，而不是與暴露組平行地設(shè)立一個對照組進(jìn)行調(diào)查。

4、多重對照：或叫多種對照，即同時用上述兩種或兩種以上的形式選擇多組人群作對照，以減少只用一種對照所帶來的偏倚，增強(qiáng)結(jié)果的可靠性。

計算樣本量時需考慮的問題

1、暴露組與對照組的比例：通常是等量的。只有當(dāng)暴露組樣本不夠時，為了達(dá)到統(tǒng)計學(xué)要求，可考慮增加對照組樣本。

2、失訪率：假設(shè)失訪率為10%，則可按計算出來的樣本量再加10%作為實際樣本量。

影響樣本量的因素

1、一般人群（對照人群）中所研究疾病的發(fā)病率（p0）：p0↑→n↓

2、暴露組與對照組人群發(fā)病率之差（d）：d ↑→n↓

3、要求的顯著性水平：α↑→n↓

4、效力：又稱把握度（1-β）：β↑，即β↓→n↑

基線資料

在研究對象選定之后，必須詳細(xì)收集每個研究對象在研究開始時詳細(xì)的基本情況，包括暴露的資料及個體的其他信息，這些資料一般稱為基線資料或基線信息。

基線資料一般包括待研究的暴露因素的暴露狀況，疾病與健康狀況，年齡、性別、職業(yè)、文化、婚姻等個人狀況，家庭環(huán)境、個人生活習(xí)慣及家族疾病史等。

觀察終點(diǎn)

觀察終點(diǎn)就是指研究對象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)果，達(dá)到了這個觀察終點(diǎn)，就不再對該研究對象繼續(xù)隨訪。

觀察終止時間

觀察終止時間是指整個研究工作截止的時間，也即預(yù)期可以得到結(jié)果的時間。

質(zhì)量控制的措施

①調(diào)查員的選擇；②調(diào)查員培訓(xùn)；③制定調(diào)查員手冊；④監(jiān)督。

隊列研究的資料整理表

根據(jù)統(tǒng)計分析的要求和資料性質(zhì)，隊列研究的資料一般整理成表4-1的模式（對累積發(fā)病率資料）或表4-2的模式（對發(fā)病密度資料）。

表4-1固定隊列研究資料歸納整理表表??????????????? ? ? ? ? ? ? ??? ? 4-2動態(tài)隊列研究資料歸納整理表

人時的概念

是用來描述觀察對象的暴露經(jīng)歷，人時即觀察人數(shù)與觀察時間的乘積，常用的人時單位是人年。

三種常用的人年計算方法

1、以個人為單位計算人年（精確法）

將每個人的精確的觀察時間（精確到天）相加，最后折算成年。

2、用近似法計算人年

近似法即用每年觀察的平均人數(shù)作為該年的觀察人年數(shù)，然后將各年的觀察人年數(shù)相加即得到觀察的總?cè)四陻?shù)。

3、用壽命表法計算人年

利用簡易壽命表方法也可以計算人年。常用的計算方法是規(guī)定觀察當(dāng)年內(nèi)進(jìn)入隊列的個人均作1/2人年計算，失訪或出現(xiàn)終點(diǎn)結(jié)局的個人也作1/2人年計算。

累積發(fā)病率

如果研究人群的數(shù)量較大且比較穩(wěn)定，則無論其發(fā)病強(qiáng)度大小和觀察時間長短，均可用觀察開始時的人口數(shù)作分母，以整個觀察期內(nèi)的發(fā)?。ɑ蛩劳觯┤藬?shù)為分子，計算某病的累積發(fā)病率（或累積死亡率）。

累積發(fā)病率（CI）=觀察期內(nèi)的發(fā)病人數(shù)/觀察開始時的人數(shù)

發(fā)病密度

如果隊列研究觀察的時間比較長，就很難做到研究人口的穩(wěn)定。此時需以觀察人時為分母計算發(fā)病率，用人時為單位計算出來的率帶有瞬時頻率性質(zhì)稱為發(fā)病密度，反映的是速率。

發(fā)病密度（ID）=觀察期內(nèi)的發(fā)病人數(shù)/觀察總?cè)藭r數(shù)

標(biāo)化比

當(dāng)研究對象數(shù)目較少，結(jié)局事件的發(fā)生率比較低時，無論觀察的時間長或短，都不宜直接計算率，而是以全人口發(fā)?。ㄋ劳觯┞首鳛闃?biāo)準(zhǔn)，算出該觀察人群的理論發(fā)?。ㄋ劳觯┤藬?shù)，即預(yù)期發(fā)?。ㄋ劳觯┤藬?shù)，再求觀察人群實際發(fā)病（死亡）人數(shù)與此預(yù)期發(fā)?。ㄋ劳觯┤藬?shù)之比，得到標(biāo)化發(fā)?。ㄋ劳觯┍取?/p>

標(biāo)化死亡比（SMR）

標(biāo)化死亡比（SMR），這一指標(biāo)在職業(yè)流行病學(xué)研究中常用。

是以全人口死亡率作為標(biāo)準(zhǔn)，算出該觀察人群的理論死亡人數(shù)，即預(yù)期死亡人數(shù)，再求觀察人群實際死亡人數(shù)與此預(yù)期死亡人數(shù)之比，得到標(biāo)化死亡比。

標(biāo)化比例死亡比（SPMR）

如果某單位的歷年人口資料不能得到，而僅有死亡人數(shù)、原因、日期和年齡，則可改算標(biāo)化比例死亡比（SPMR）。

其計算方法是以全人口中某病因死亡占全部死亡的比例乘以某單位實際全部死亡數(shù)而得出某病因的預(yù)期死亡數(shù)，然后計算實際死亡數(shù)與預(yù)期死亡數(shù)之比。

相對危險度RR

這里的相對危險度通常包括了①危險度比(RR)或②率比(RR)。

①危險度比是暴露組的累積發(fā)病率與對照組的累積發(fā)病率之比。

②率比是暴露組與對照組的發(fā)病密度之比。

危險度比和率比都是反映暴露與發(fā)病(死亡)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的最有用的指標(biāo)，RR表明暴露組發(fā)病或死亡的危險是對照組的多少倍。

RR值越大，表明暴露的效應(yīng)越大，暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度越大。

歸因危險度（AR）

又叫特異危險度、危險度差（RD）和超額危險度，是暴露組發(fā)病率與對照組發(fā)病率相差的絕對值，它表示危險特異地歸因于暴露因素的程度。

RR與AR的區(qū)別

1、RR說明暴露者發(fā)生相應(yīng)疾病的危險是非暴露者的多少倍；AR則是指暴露人群與非暴露人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量，如果暴露因素消除，就可減少這個數(shù)量的疾病發(fā)生。

2、前者具有病因?qū)W的意義，后者更具有疾病預(yù)防和公共衛(wèi)生學(xué)上的意義。

歸因危險度百分比(AR%)

又稱為病因分值(EF)，是指暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于暴露的部分占全部發(fā)病或死亡的百分比。

人群歸因危險度與人群歸因危險度百分比

人群歸因危險度(PAR)與人群歸因危險度百分比(PAR%)

人群歸因危險度百分比也叫人群病因分值(PEF)。

PAR是指總?cè)巳喊l(fā)病率中歸因于暴露的部分，而PAR%是指PAR占總?cè)巳喝堪l(fā)病(或死亡)的百分比。

劑量-效應(yīng)關(guān)系

如果某種暴露存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，即暴露的劑量越大，其效應(yīng)越大，則該種暴露作為病因的可能性就越大。

具體的分析方法是先列出不同暴露水平下的發(fā)病率，然后以最低暴露水平組為對照，計算其他各暴露水平組的相對危險度和歸因危險度。

必要時，應(yīng)對危險度(或率)的變化作趨勢性檢驗。

選擇偏倚

選擇偏倚是由于研究對象的選擇不當(dāng)，而導(dǎo)致的研究結(jié)果偏離真實的情況。

隊列研究中選擇偏倚常發(fā)生的情況

最初選定參加研究的對象中有人拒絕參加；

在進(jìn)行歷史性隊列研究時，有些人的檔案丟失了或記錄不全；

研究對象由志愿者組成，他們往往或是較健康的，或是有某種特殊傾向或習(xí)慣的；

早期病人，在研究開始時未能發(fā)現(xiàn)等，都可造成研究對象的選擇偏倚。

失訪

在一個長的隨訪期間，暴露組和對照組成員中總會有些人或?qū)⒓釉撗芯坎桓信d趣，或因身體不適不便繼續(xù)參加研究，或移居外地，或其他原因死亡等原因而退出研究。

我們稱這種退出為失訪。

失訪偏倚

由于隊列研究的隨訪時間長，失訪往往是難以避免的。如果暴露組和對照組的失訪人數(shù)相等，而且各組中失訪者和未失訪者的發(fā)病率相同，則可認(rèn)為失訪對研究結(jié)果沒有大的影響；否則，暴露與結(jié)果之間的關(guān)系可能因失訪而被歪曲，這種歪曲被稱為失訪偏倚。失訪偏倚本質(zhì)上也屬于選擇性偏倚。

如果暴露組失訪者的發(fā)病率高于未失訪者，則從繼續(xù)觀察者獲得的發(fā)病率要低于全部研究對象的實際發(fā)病率，使暴露與結(jié)局的聯(lián)系被低估；如果暴露組失訪者的發(fā)病率低于未失訪者，則其偏倚效應(yīng)相反。

選擇偏倚的預(yù)防

1、要有一個正確的抽樣方法，盡可能遵守隨機(jī)化的原則；

2、嚴(yán)格按規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)選擇對象。

3、盡量提高研究對象的應(yīng)答率和依從性。

4、在進(jìn)行歷史性隊列研究時，要求目標(biāo)人群的檔案資料齊全，丟失或不全的記錄必須在一定的限度之內(nèi)，否則應(yīng)謹(jǐn)慎選用。

5、如果有志愿者加入或有選定的研究對象拒絕參加，則應(yīng)了解他們的基本情況后，與正常選擇參加的人群進(jìn)行比較，如果兩者之間在一些基本特征上沒有差異，則可認(rèn)為導(dǎo)致的選擇偏倚可能很小，否則，將引起的選擇偏倚不能忽視。

信息偏倚

在獲取暴露、結(jié)局或其他信息時所出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差或偏差叫信息偏倚，信息偏倚又稱為錯分偏倚。

錯分偏倚若發(fā)生于一組而不發(fā)生于另一組，或兩組錯分的程度不同，則結(jié)果可能比實際的相對危險度高或低。

通常將前者稱為非特異性錯分，將后者稱為特異性錯分。

常用的預(yù)防信息偏倚的方法

選擇精確穩(wěn)定的測量方法、調(diào)準(zhǔn)儀器、嚴(yán)格實驗操作規(guī)程、同等地對待每個研究對象、提高臨床診斷技術(shù)、明確各項標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)格按規(guī)定執(zhí)行等。

此外，還應(yīng)認(rèn)真做好調(diào)查員培訓(xùn)，提高詢問調(diào)查技巧，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行有關(guān)責(zé)任心和誠信度的教育。

估計信息偏倚的常用辦法是通過對一個隨機(jī)樣本進(jìn)行重復(fù)的調(diào)查與檢測，將兩次檢測的結(jié)果進(jìn)行比較，以估計信息偏倚的可能與大小。

混雜偏倚

混雜偏倚是指由于某個第三變量的作用，致使研究因素與結(jié)果的聯(lián)系被歪曲，這個第三變量就叫混雜變量或混雜因子。

混雜因子一定是疾病的一個影響因素，又與所研究的因素有聯(lián)系，它在暴露組與對照組的分布是不均衡的。

在流行病學(xué)研究中，性別、年齡是最常見的混雜因素。

隊列研究的優(yōu)點(diǎn)

1、由于研究對象的暴露資料是在結(jié)局發(fā)生之前收集的，并且都是按照設(shè)計由研究者親自觀察得到的，所以資料完整可靠，信息偏倚相對較小。

2、可以直接獲得暴露組和對照組人群的發(fā)病或死亡率，可直接計算出和等反映疾病危險強(qiáng)度的指標(biāo)，可以充分而直接地分析暴露的病因作用。

3、由于病因發(fā)生在前，疾病發(fā)生在后，因果現(xiàn)象發(fā)生的時間順序是合理的，加之偏倚較少，又可直接計算各項測量疾病危險強(qiáng)度的指標(biāo)，故其檢驗病因假說的能力較強(qiáng)，一般可證實病因聯(lián)系。

4、有助于了解人群疾病的自然史，有時還可能獲得多種預(yù)期以外的疾病的結(jié)局資料，可分析一因與多種疾病的關(guān)系。

隊列研究的局限性

1、不適于發(fā)病率很低的疾病的病因研究，因為在這種情況下需要的研究對象數(shù)量太大，前瞻性隊列研究一般難以達(dá)到。

2、由于隨訪時間較長，對象不易保持依從性，容易產(chǎn)生失訪偏倚。

3、在隨訪過程中，未知變量引入人群，或人群中已知變量的變化等，都可使結(jié)局受到影響，使分析復(fù)雜化。

4、研究耗費(fèi)的人力、物力、財力和時間較多，其組織與后勤工作亦相當(dāng)艱巨。