導讀

對人類大腦連接的研究，包括結構連接(SC)和功能連接(FC)，這些方面的研究有助于深入了解大腦功能的神經(jīng)生理機制及其與人類行為和認知的關系。這兩種類型的連接測量都提供了重要且互補的信息。然而，將這兩種模式整合到一個單一的框架中仍然是一個挑戰(zhàn)，因為它們在數(shù)量上的相互依賴性以及由于獨特的成像機制而導致的解剖學表征存在差異。本研究引入了一種新的方法——聯(lián)合連接矩陣獨立成分分析(cmICA)，該方法利用功能磁共振成像(MRI)和擴散加權MRI數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析，同時提供數(shù)據(jù)驅動的SC和FC信息的分割和自動鏈接。研究發(fā)現(xiàn)，這兩種連接模式產(chǎn)生了共同的皮層分離，盡管具有不同程度的(不)相似性?？傮w而言，數(shù)據(jù)驅動的聯(lián)合cmICA為系統(tǒng)、便捷地集成或融合SC和FC提供了一種新方法，為基于連接的大腦多模態(tài)數(shù)據(jù)融合提供了一種有效的工具。

前言

了解人腦中的神經(jīng)網(wǎng)絡組織是神經(jīng)科學的主要目標之一。大腦計算機制的復雜性意味著它是局部同步和神經(jīng)元之間更遠距離連接結合的產(chǎn)物。神經(jīng)科學中的術語“大腦連接”通常是指一個大腦神經(jīng)系統(tǒng)內不同神經(jīng)元節(jié)點之間的結構/解剖聯(lián)系或功能相互作用的系統(tǒng)模式。這里的節(jié)點可以指定為獨立的大腦分區(qū)、神經(jīng)元集群，甚至是單個神經(jīng)元，具體取決于數(shù)據(jù)。對這些聯(lián)系和相互作用的更全面的研究可以從數(shù)據(jù)驅動的方法中受益，這種方法可以識別復雜的空間和時間關系，如相互作用的大腦網(wǎng)絡。近年來，結合功能磁共振成像(fMRI)和擴散MRI(dMRI)的多模態(tài)神經(jīng)成像，使人們更好地了解大腦通信及其對功能整合和分離的調節(jié)。白質(WM)束是直接連接功能網(wǎng)絡區(qū)域并促進區(qū)域間信息傳播的神經(jīng)解剖通路。多種腦部疾病研究，例如阿爾茨海默癥和癡呆，也表明WM連接的微妙變化可能在很大程度上導致與大腦認知能力下降相關的功能網(wǎng)絡受損。因此，利用全腦建模提供結構連接(SC)架構和功能連接腦網(wǎng)絡映射的方法，可能在發(fā)現(xiàn)潛在的大腦機制方面發(fā)揮重要作用。已經(jīng)開發(fā)了許多方法將dMRI和fMRI數(shù)據(jù)結合在一起，利用兩種模式提供的互補信息。然而，大多數(shù)方法單獨處理dMRI信息，有時使用它來約束fMRI信息。其他融合方法使用來自一種或兩種模式的種子或感興趣區(qū)域(ROI)來關聯(lián)SC和FC。一些數(shù)據(jù)驅動的融合方法，例如聯(lián)合獨立成分分析(ICA)，多重集典型相關分析(CCA)及其擴展已被應用于基于主體間共變的兩種模態(tài)的空間分解，但它們通常需要先將模態(tài)歸納為特征。因此，仍然需要數(shù)據(jù)融合方法，該方法可以①提供數(shù)據(jù)驅動的分割；②自動捕獲結構和功能分區(qū)之間的空間對應關系，以充分利用每種圖像類型中的信息；以及③解決當前方法存在的局限性，以提供更靈活的估計源和連接映射的目標。本文提出的聯(lián)合連接矩陣ICA(cmICA)是這方面現(xiàn)有工作的自然延伸。

cmICA方法是通過估計群體水平的連接矩陣來提取最大獨立的空間源及其與整個大腦對應的連接映射。cmICA最初是為了從dMRI數(shù)據(jù)中分解示蹤成像連接矩陣而開發(fā)的，并發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)ICA方法相比，cmICA對被試間的細微連接變化、更遠距離的區(qū)域間連接和空間定位特別敏感。按照最初的方法，研究者使用BOLD數(shù)據(jù)將cmICA從結構擴展到FC和動態(tài)FC。本研究進一步擴展了cmICA以聯(lián)合提取結構和FC模式中的皮層源分離，并將相應的功能網(wǎng)絡和結構網(wǎng)絡(即纖維束)連接起來。

方法

被試

被試是通過心理研究網(wǎng)絡(MRN)的生物醫(yī)學研究卓越中心(COBRE，http://cobre.mrn.org)項目招募的。本研究僅使用來自對照被試(n=60，年齡=36.8±12.1歲)的fMRI和擴散MRI(dMRI)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)是研究者之前用于分別估計單模態(tài)cmICA分析中的結構和FC。在這里，本研究排除了患者，以專注于一般連接模式提取，以及一名未采集兩種成像模式的HC被試。所有參與者都在COINS平臺(http://coins.trendscenter.org)進行了登記。在納入研究之前，對被試進行了篩選，以確保他們沒有神經(jīng)或精神疾病以及活性物質使用障礙。

數(shù)據(jù)采集和預處理

所有被試都在配備12通道射頻線圈的3T西門子TIM Trio上進行了掃描。要求被試在休息時睜眼注視中央十字。擴散數(shù)據(jù)通過單次自旋回波平面成像(EPI)和二次重聚焦平衡回波序列獲得的，以減少渦流失真。dMRI序列包括30個方向，i=800s/mm2和b=0的五次測量，采集時間為6min。視場(FOV)為256×256mm，層厚為2mm，72個層，128×128矩陣大小，體素大小=2mm×2mm×2mm，TE=84ms，TR=9000ms，信號采集次數(shù)=1，部分傅里葉編碼為3/4，GRAPPA加速因子為2。使用FSL軟件包(http://fsl.fmrib.ox.ac.uk)進行分析。采用運動校正和渦流校正；由被試運動引起的信號丟失的梯度方向不包括在進一步分析中；利用bedpostx GPU和probtrackx GPU進行ODF擴散參數(shù)估計和概率纖維示蹤。本研究使用整個大腦上的單個體素作為種子區(qū)域和目標區(qū)域，而不預定義任何ROI掩膜來提供數(shù)據(jù)驅動的盲源分離。使用5mm的空間分辨率和每個種子體素的2000條流線來平衡計算速度和性能。在概率纖維示蹤成像之后，通過估計每個體素對在其相應矩陣元素內的纖維計數(shù)，將全腦體素配對的連接轉換為二維連接矩陣。

靜息態(tài)功能掃描采用T2*加權梯度EPI序列，時間長為5min，150個volumes，具體參數(shù)如下：重復時間(TR)=2s，回波時間(TE)=29ms，F(xiàn)OV=240mm，采集矩陣=64×64，翻轉角度=75°，體素大小= 3.75×3.75×4.55 mm3，間隙=1.05mm，33個層，升序采集。還通過3D MPRAGE T1序列（矢狀面；矩陣=256×256；FOV=256mm；層厚=1mm；無間隙；平面內體素大小=1mm×1mm；翻轉角度=7°；TR=2.53s；TE=1.64ms)獲得高分辨率解剖結構，為功能掃描提供解剖學參考。使用SPM軟件包對fMRI數(shù)據(jù)進行預處理。丟棄前五個volumes來考慮T1平衡。然后使用INRIalign運動校正算法重新對齊圖像。使用中間層作為參考幀進行時間層校正。接下來，將數(shù)據(jù)在空間上歸一化為標準MNI空間，用FWHM 5mm的高斯核進行空間平滑，降采樣至5×5×5mm3，以匹配dMRI數(shù)據(jù)的空間分辨率和幾何形狀并降低計算復雜度。此外，對數(shù)據(jù)進行去趨勢化、去尖峰化和時域帶通濾波(0.001-0.15Hz)，以去除噪聲源，例如掃描儀漂移、運動尖峰和其他非特異性高頻偽影。在本研究中，WM掩膜和灰質掩膜(FSL)用于更準確的皮層分割和WM束提取。對體素時間過程進行歸一化處理，以實現(xiàn)cmICA算法的計算優(yōu)化。注意，時間方差歸一化通常是連接或時間調制分析的首選，因為它最大限度地減少了后續(xù)數(shù)據(jù)簡化中可能存在的偏差。

連接矩陣獨立成分分析

傳統(tǒng)的空間ICA通常應用于fMRI數(shù)據(jù)X，其中按空間劃分的時間作為輸入。ICA將其分解為獨立的空間源S及其對應的時程T，即X=TS。使用個體數(shù)據(jù)集的時間連接，組水平ICA識別聚合的空間源，這些空間源可以反向投影以估計由個體空間地形圖Sk和時程Tk組成的特定被試成分。就cmICA而言，輸入連接矩陣C是一個逐個空間矩陣，表示兩個大腦區(qū)域A和B中所有節(jié)點對之間的連接強度。ICA將其劃分為區(qū)域A中的獨立空間源S和區(qū)域B中的相應連接映射R，即C=RS。這里，C可以通過全腦灰質(作為A區(qū))和全腦WM(作為B區(qū))的dMRI纖維流線計數(shù)定義，因此cmICA生成與每個S相連的灰質區(qū)S和WM束映射R。C也可以通過全腦灰質內的時間相關性定義為A區(qū)和B區(qū)，cmICA生成灰區(qū)S及其功能連接映射R。使用cmICA分離全腦連接矩陣的計算要求很高，因為它需要對整個大腦的voxel-to-voxel相關性(即FC)進行初始計算，然后在這個超大的FC鄰接矩陣上進行PCA/ICA。研究者在之前的研究中開發(fā)了一種優(yōu)化的cmICA來解決這個問題。在這里，簡要總結了研究者之前工作中的cmICA算法。cmICA最初是在dMRI中使用體素尺度的概率纖維示蹤連接矩陣對纖維束進行分區(qū)而開發(fā)的。然后，研究者將cmICA擴展到fMRI數(shù)據(jù)集，并推導出當連接矩陣定義為每個體素對的時間互相關時的數(shù)值簡化。這種優(yōu)化生成了受FC及其連接空間映射約束的空間源，而無需實際計算單個FC矩陣。

使用ICA將每個被試基于體素的大腦連接矩陣(C=ΣSkRk)分解為源區(qū)域B的總和(Sk)，及其各自的連接空間映射(Rk)到整個大腦與該源的連接。然而，這里不需要對原始的全腦FC矩陣進行分解，而是將其簡化為歸一化fMRI時間序列的PCA/ICA，無需對大型FC矩陣進行事先計算。

聯(lián)合cmICA

本研究結合兩種cmICA，一個是基于時間相關性的FC，一個是基于示蹤成像的SC，并將其整合為一個算法(圖1)。此外，通過添加GPU計算、快速(稀疏)PCA和超大協(xié)方差矩陣優(yōu)化來增強之前的管道。使用來自全腦fMRI的FC矩陣和來自全腦dMRI的纖維示蹤SC矩陣作為聯(lián)合cmICA的輸入。聯(lián)合cmICA對兩種模式之間共享的灰質獨立源進行盲源分離。進行了兩次PCA，第一次對FC矩陣和SC矩陣的被試水平矩陣進行降維，第二次在執(zhí)行ICA分離之前分別對兩種模式進行組水平數(shù)據(jù)降維。后一種數(shù)據(jù)降維平衡了FC和SC數(shù)據(jù)分布的差異，避免了ICA僅因FC矩陣和SC矩陣之間的方差存在顯著差異而從一種模態(tài)中選擇“源”。最后，聯(lián)合cmICA生成基于連接的皮層源/分區(qū)，這些源/分區(qū)在FC矩陣和SC矩陣之間共享。它們的功能連接區(qū)域的相應連接圖以及連接這些區(qū)域的WM區(qū)域，使用GICA反向重建和級聯(lián)順序在一個估計中聯(lián)合識別。

模階選擇

本研究為聯(lián)合cmICA選擇了一個相對較高的模型階數(shù)，以有效地捕獲來自兩種模式的信息，并與研究者之前的工作中所驗證過的模型維度相匹配。研究者等人(2010)在COBRE數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)了30個可靠WM束的cmICA源。而且從兩種模式使用對稱的PCA/ICA模型；因此，選擇的模型階數(shù)為60。為了確保模階選擇的有效性，使用20次重復運行和隨機初始條件的ICASSO來檢驗ICA訓練期間的收斂性，并使用GIFT工具箱(http://trendscenter.org/software/gift)中引入的最小生成樹方法來選擇最佳運行，以提供一個穩(wěn)健的和可復制的結果。

特征選擇

聯(lián)合cmICA產(chǎn)生了60個獨立的源圖，使用以下程序進行進一步處理和可視化。首先，按均值方差對各成分進行排序，即其對輸入數(shù)據(jù)的顯著性/貢獻。其次，由于FC矩陣和SC矩陣之間存在較大的方差不平衡，因而每種模態(tài)對最終cmICA源的貢獻將是不同的。為了確保正確選擇兩種模式的共享源，通過分別平均每種模式的每個成分的荷載絕對值，然后計算從一種模式到另一種模式的比例來計算貢獻比。在本研究中，不超過80%和不少于20%的貢獻率被認為是有意義的共享成分。本研究還檢驗了來自兩種模式的源地圖之間的空間相關性，包括組平均地形圖和個體地形圖，并確保這些相關性的顯著性。同時進行常規(guī)運動、成像和生理偽影檢查。此外，還比較了從聯(lián)合cmICA模型生成的源和分別在fMRI和dMRI上估計的單模態(tài)cmICA生成的源，以檢查皮層分割是否與這兩種方法不同。

結果

匹配FC矩陣和SC矩陣的灰質群

聯(lián)合cmICA產(chǎn)生聚集的灰質S源，以及用FC矩陣和SC矩陣對聯(lián)合源的“貢獻”進行評估。經(jīng)過反向重建后，使用每種模式的組平均灰質源進行比較和評估。在從特征選擇中去除偽影成分和兩種模式之間不共享的成分后，選擇28個源進行進一步分析。從FC矩陣和SC矩陣中選擇28個雙S地形圖(圖2)，其余成分請參見補充材料。根據(jù)來自SC矩陣的R地形圖的鏈接WM束將源分為五個子類別。圖2a-e顯示了分別由連合纖維束(CFs)、下縱束(ILF)/下額枕束(IFOF)/鉤束(UF)、上縱束(SLF)、扣帶束(CG)和皮質脊髓束(CSTs)的WM束連接的灰質源圖。為了可視化目的，對每個S圖都設置了合適的閾值。計算成分t-統(tǒng)計圖，并在t＞μ+3σ處設置閾值，μ為空間成分的均值，σ為空間成分的標準差。

盡管在ICA源分離之前，通過選擇相同份額的PCA結果來平衡來自兩種不同模式的連接輸入，但最終結果并不平衡，即每個ICA源都偏向于一種或另一種模式。結果表明，F(xiàn)C矩陣和SC矩陣均按方差和貢獻率進行排序后，30個信息源的前半部分來自SC矩陣的貢獻率更高，而30個信息源的后半部分來自FC矩陣的貢獻率更高。這里的二分法是由兩種不同模式的空間分布差異引起的，這兩種模式不受平衡方差和縮放等因素的影響。更重要的是，與后半部分相比，30個信息源的前半部分在兩種模式之間的貢獻率要均勻得多(圖3a)。本研究重點關注兩種模式中更共享的源，這些信息源通過了貢獻率標準(圖3a)。此外，每個源對之間的空間相似性如圖3b所示。

匹配FC網(wǎng)絡和WM束

本研究發(fā)現(xiàn)SC和FC矩陣之間共享較多的成分略微偏向于SC矩陣的貢獻。此外，來自SC矩陣的28個成分的連接性R圖與研究者之前工作中的WM束非常匹配，研究者將28個空間圖分為三個主要功能類別，包括連合纖維(左-右半球皮層)，聯(lián)合纖維(同半球皮層-皮層)和投影纖維(皮層-脊髓，皮層-丘腦)，每個類別的名稱由“JHU白質纖維束圖譜”的20個區(qū)域確定。這里聯(lián)合展示了來自FC矩陣的連接映射R(即FC網(wǎng)絡)，以及來自SC矩陣的連接映射R(來自共享灰質源S的WM束)。注意，F(xiàn)C網(wǎng)絡的R映射與任一模式的S映射不同。這些映射沒有像S映射那樣具有獨立性或平穩(wěn)性的限制，并且在數(shù)學上，它們可以被視為S作為ROI的基于種子的連接圖。由于cmICA連接映射R的空間分布不如S明顯，因此使用t＞μ+2σ對R進行了閾值設置，以便于可視化。

在圖4中，CFs定義了穿過胼胝體連接大腦兩個半球的纖維。結果發(fā)現(xiàn)28個ICA成分中有10個屬于這一類。此外，每個定向的連合成分連接著兩個半球不同的皮層區(qū)域。

基于SC矩陣中這些區(qū)域的連接，聯(lián)合cmICA將胼胝體分割成10個片段，并呈現(xiàn)出一種井然有序的扇形，這與研究者之前(2015)的研究結果和Hofer(2006)基于纖維示蹤成像的研究結果一致，但這里胼胝體的分割更為精細。更重要的是，本研究結果還發(fā)現(xiàn)了與WM連合纖維相應的皮層FC網(wǎng)絡。聯(lián)合纖維連接同一大腦半球內的不同部分。這些包括圖5a中的ILF，IFOF和UF；圖5b中的SLF(顳葉和頂葉)和圖5c中的扣帶束(CG)。所有這些束在同一半球內縱向連接皮層區(qū)域的不同部分，而不是跨越兩個半球。左/右成分對以相同的顏色繪制。

在圖5b中，頂葉皮層和額葉/中央前皮層在兩個半球通過SLF連接。注意，在圖5c中，左右CG束(亮熱色)都連接到與傳統(tǒng)默認模式網(wǎng)絡(DMN)相連的ACC和PCC(半透明熱色)。DMN的角回在圖5c的FC網(wǎng)絡中也有顯示，但從角回到其他DMN區(qū)域的WM束中沒有顯示連接。這可能是因為①PCA/ICA僅提取了主要的WM束，即高纖維數(shù)，而連接角回的WM纖維(在DMN中)連接性更弱/纖維數(shù)更少，②提取的WM束和FC網(wǎng)絡R映射由源映射S引導。對比圖5c和圖2d，可以注意到S?21和S?25主要位于FC和SC的前/后CG中，未包括角回；因此，來自SC的R?21和R?25之所以顯示扣帶，僅僅是因為它是與這些區(qū)域結構連接(纖維數(shù))最多的束，但來自FC的R?21和R?25不僅僅限于CG，還包括角回，因為FC網(wǎng)絡是基于時間相關的，角回也與S?21和S?25具有高度功能連接(相關)。投射纖維將皮層與大腦下部和脊髓連接起來，其中包括CSTs。在圖6中，CSTs起源于初級運動皮層和軀體感覺皮層，并下傳至腦干，是攜帶運動相關信息的主要途徑。跟圖5一樣，左/右成分對用相同的顏色繪制。

討論

所提出的聯(lián)合cmICA方法是從SC和FC信息中提取灰質源，并在一個方案中生成功能網(wǎng)絡連接圖和WM束連接圖。據(jù)所知，這是第一個在不提供任何先驗信息的情況下，從全腦fMRI和dMRI中聯(lián)合提取基于連接的信息源的方法。

聯(lián)合SC和FC

在之前的研究中，最廣泛使用的匹配SC和FC的方法包括評估SC和FC矩陣之間的相關性/距離，其中兩個矩陣的節(jié)點都是預定義的且宏觀的。然而，使用cmICA消除了對兩種模式的ROI的進行預先選擇的需要。ICA在神經(jīng)成像(特別是在fMRI)中的應用取得了巨大的成功。ICA通常用于通過最大化空間獨立性來提取純數(shù)據(jù)驅動的源。在本研究中，研究者尋找了既在空間上獨立又在SC和FC之間共享最好的皮層源，同時恢復了這些源在FC和SC中的共軛連接分布圖，分別生成了FC網(wǎng)絡和WM束。這種方法為以數(shù)據(jù)驅動的方式探索FC和SC的映射開辟了途徑，與其他需要聚類先驗或投影細節(jié)的分割方法相比，這種方法是有用且直接的。

基于ICA的聯(lián)合分析

利用ICA結合fMRI和dMRI分析的方法并不新鮮。其他方法，如聯(lián)合ICA，平行ICA，或更廣泛的ICA/CCA，亦或是獨立向量分析，已被用于尋找兩種模式之間的聯(lián)系。然而，這與本研究提出的方法不同，因為以前的ICA相關方法并不直接涉及“連接”。這些方法使用特征，例如來自fMRI的低頻波動圖或回歸激活圖的分數(shù)幅度，以及來自dMRI的分數(shù)各向異性圖或其他張量指標作為多模型分析的輸入，并根據(jù)被試的負載提取共享信息。這帶來了兩個潛在的問題。首先，使用不同的特征可能會在多模式源之間產(chǎn)生非常不同的鏈接。其次，在許多情況下，來自兩種模式的鏈接源在解剖學上沒有對齊或連接。以前的方法不會自動鏈接解剖學和功能信息源，這使得結果的解釋和驗證更加困難。相比之下，本研究的方法會自動識別來自FC和SC的共享皮層源，以及它們在灰質和WM中的連接映射結果，而不受計算空間限制。

多模態(tài)皮層分割

大腦皮層的組織和映射一直是神經(jīng)科學的一個基本目標，它是人類大腦功能發(fā)展、衰老、健康和疾病的模型。這類主題通常使用基于表面的方法進行分析，以揭示皮層的拓撲結構。然而，準確描繪整個皮層區(qū)域需要廣泛的建模和假設，而較新的方法，如深度學習網(wǎng)絡，則需要在大數(shù)據(jù)規(guī)模上進行大量訓練，以提高可靠性。相反，本研究方法只做了最少的假設，并給出了皮層組織及其軸突聯(lián)系的即時視覺視角。此前的研究也表明，利用解剖學、結構、功能、連接和拓撲組織等信息的多模態(tài)綜合方法在皮層連接分析方面的效果更好，因為每種模態(tài)提供了互補的信息和獨特優(yōu)勢。在本研究中，結果表明，從前額葉、前運動、運動和感覺，到頂葉、顳枕區(qū)的不同皮層區(qū)域由橫跨胼胝體的不同方向的CF束連接。

結論

本研究提出了一種數(shù)據(jù)驅動的聯(lián)合cmICA，可以同時、系統(tǒng)、方便地整合和分析SC和FC，而無需先驗圖譜。研究結果表明從結構組織和FC中共享皮層分離，盡管有不同程度的(不)相似性。此外，本研究還展示了直接鏈接這些皮層分割/源的聯(lián)合結構WM束和FC網(wǎng)絡，并在一定程度上解釋了結構纖維放電是如何連接功能網(wǎng)絡的。聯(lián)合cmICA結合了SC和FC兩種方式，它們可以互為補充。此外，由于連接映射R是從加載參數(shù)而不是源中提取的，因此它們不受獨立性或平穩(wěn)性假設的限制。這可能會顯著提高捕獲健康被試和疾病(例如精神分裂癥)中個體差異的敏感性，其中對照組和患者之間的組間差異是非常微妙的，可能無法很好地通過基于特征的ICA模型檢測到?？傮w而言，聯(lián)合cmICA為基于連接的大腦多模態(tài)數(shù)據(jù)融合提供了一種有效的工具，在研究健康和紊亂的大腦方面都具有巨大的應用潛力。

原文：Joint connectivity matrix independent component analysis: Auto-linking of structural and functional connectivities.

DOI: 10.1002/hbm.26155

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