摘要

研究背景

PD-1聯(lián)合Her2阻斷劑加化療的治療方案對(duì)于Her2陽(yáng)性胃食管腫瘤患者的PFS和OS的等療效證據(jù)幾乎沒(méi)有。

KEYNOTE-811研究的首次中期分析顯示，在曲妥珠單抗加氟尿嘧啶和鉑類化療方案中加入帕博利珠單抗時(shí)，與安慰劑組相比，有更好的客觀緩解率。

在這里，我們報(bào)告了KEYNOTE-811研究協(xié)議中規(guī)定的后續(xù)中期分析結(jié)果。

研究方法

Figure 1: Study disposition at third interim analysis

Table 1: Demographics and patient characteristics at baseline

隨機(jī)對(duì)照III期KEYNOTE-811（NCT03615326）研究納入了全球20個(gè)國(guó)家168個(gè)研究中心?；颊吣挲g≥18歲，局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性胃食管結(jié)合部腺癌，既往未接受過(guò)一線治療，隨機(jī)按照1:1比例分為兩組。靜脈注射200 mg 帕博利珠單抗或安慰劑，兩種藥物均聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（氟嘧啶和鉑類藥物）加曲妥珠單抗，每3周進(jìn)行一次治療，至35個(gè)周期或直到疾病進(jìn)展、不可接受的毒性作用或撤回知情同意。

采用PFS和OS雙終點(diǎn)，

終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展和總生存率，通過(guò)意向治療進(jìn)行分析。對(duì)于隨機(jī)分配的接受至少一次研究治療的患者進(jìn)行安全性評(píng)估。

研究結(jié)果

2018年10月5日到2021年8月6日，共計(jì)招募了698例患者，帕博利珠單抗組（n=350），安慰劑組（n=348）。564（81%）為雄性，134（19%）為女性。在第三次中期分析，帕博利珠單抗組286（82%）例患者，安慰劑組304（88%）例患者停止治療，大部分停止治療的原因是疾病進(jìn)展。

在

第二次中期分析

（帕博利珠單抗組中位隨訪28.3個(gè)月[IQR 19.4–34.3], 安慰劑組中位隨訪28.5個(gè)月[IQR 19.4–34.3]）。

帕博利珠單抗組的m PFS為10.0個(gè)月（95%CI 8.6–11.7），而安慰劑組為8.1個(gè)月（95%CI?7.0–8.5）（[HR]0.72，95%CI 0.60–0.87；p=0.0002）

。

mOS為20.0個(gè)月（17.8-23.2）vs. 16.9個(gè)月(15.0-19.8；HR 0.87[0.72-1.06]；p=0.084）。

圖2.?第三次中期分析中意向治療人群的無(wú)進(jìn)展生存率

所有患者（A）和PD-L1組合陽(yáng)性評(píng)分為1或更高的腫瘤患者（B）的Kaplan-Meier曲線。

圖3：第三次中期分析中意向治療人群中預(yù)先指定亞組的無(wú)進(jìn)展生存率的森林圖分析

圖4：第三次中期分析意向治療人群中患者的總體生存率

所有患者（A）和PD-L1組合陽(yáng)性評(píng)分為1或以上患者（B）的Kaplan-Meier曲線。

在第三次中期分析中（帕博利珠單抗組的中位隨訪時(shí)間為38.4個(gè)月[IQR 29.5-44]，安慰劑組為38.6個(gè)月[30.2-44.4]），

mPFS為10.0個(gè)月（8.6-12.2）vs. 8.1個(gè)月（7.1-8.6）；HR 0.73[0.61–0.87]），mOS為20.0個(gè)月（17.8–22.1）vs. 16.8個(gè)月（15.0–18.7；HR 0.84[0.70-1.01]），但不符合預(yù)先指定的顯著性標(biāo)準(zhǔn)，將繼續(xù)進(jìn)行最終分析。

帕博利珠單抗組350名患者中有204名（58%）發(fā)生3級(jí)或更嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件，安慰劑組346名患者中有176名（51%）。帕博利珠單抗組有4（1%）名患者發(fā)生治療相關(guān)死亡事件，安慰劑組有4（1%）名患者。最常見(jiàn)的治療相關(guān)任何級(jí)別的不良事件為腹瀉（帕博利珠單抗組165例【47%】，安慰劑組145例【42%】）、惡心（154[44%]vs 152[44%]）和貧血（109[31%]vs 113[33%]）。

說(shuō)明

與安慰劑相比，帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗加化療一線治療轉(zhuǎn)移性HER2-陽(yáng)性胃食管腫瘤患者，特別是在PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分為1或更高的腫瘤患者中，PFS顯著提高?？傮w生存率隨訪正在進(jìn)行中，并將在最終分析時(shí)報(bào)告。

參考文獻(xiàn)

Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, Xu J, Lonardi S, Metges JP, Yanez P, Wyrwicz LS, Shen L, Ostapenko Y, Bilici M, Chung HC, Shitara K, Qin SK, Van Cutsem E, Tabernero J, Li K, Shih CS, Bhagia P, Rha SY; KEYNOTE-811 Investigators. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023 Oct 19:S0140-6736(23)02033-0. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02033-0IF: 168.9?Q1?. Epub ahead of print. PMID: 37871604.

晚期Her2+胃癌一線

帕博利珠單抗

KEYNOTE-811

研究，HER2陽(yáng)性人群，胃癌一線，帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗加化療對(duì)比曲妥珠單抗加化療，在早先公布的數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出獲益趨勢(shì)，且較為驚艷。

2023年6月16日

，默沙東宣布Keytruda+曲妥珠單抗+化療聯(lián)合一線治療HER2陽(yáng)性胃癌的三期臨床KEYNOTE-811在中期分析中達(dá)到PFS主要終點(diǎn)。不過(guò)，該三期臨床在總生存期（OS）方面有改善趨勢(shì)，但沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，需要在后續(xù)分析中繼續(xù)檢驗(yàn)。

毫無(wú)疑問(wèn)，晚期胃癌系統(tǒng)人群，尤其是Her2陽(yáng)性人群的治療格局將有所改變。免疫進(jìn)入了Her2陽(yáng)性胃癌人群。而在更為人群數(shù)量眾多的Her2陰性胃癌人群，K藥也早基于自己前期的慘痛教訓(xùn)，布局了日本人群的研究。

晚期Her2-胃癌一線

帕博利珠單抗

KEYNOTE-659研究（(NCT03382600）

是一項(xiàng)在日本人群中開(kāi)展的

非隨機(jī)

、多中心、開(kāi)放性IIb期研究，評(píng)價(jià)了K藥聯(lián)合化療作為HER2陰性、PD-L1陽(yáng)性晚期GC/GEJC一線治療的有效性和安全性。分兩個(gè)隊(duì)列，化療方案有區(qū)別：

隊(duì)列1：化療方案為S-1和奧沙利鉑（SOX）

帕博利珠單抗?200 mg?Q3W on?Day1?+??奧沙利鉑?130 mg/m^2 Q3W?IV on?Day1??+ TS-1?替吉奧膠囊 BID 持續(xù)口服 14 days, 7天的恢復(fù)期。

隊(duì)列2：化療方案為S-1和順鉑（SP）

帕博利珠單抗?200 mg?Q3W on?Day1?+?順鉑?60 mg/m^2 Q3W??IV on?Day1??+ TS-1?替吉奧膠囊 BID 持續(xù)口服 14 days, 7天的恢復(fù)期。

晚期胃癌一線

帕博利珠單抗

KEYNOTE-062

研究，PD-L1陽(yáng)性人群，胃癌一線線，帕博利珠單抗單藥對(duì)比化療，非劣效結(jié)果。帕博利珠單抗聯(lián)合化療，對(duì)比化療，OS不獲益，整體是失敗的結(jié)果。

研究意義：

從我個(gè)人角度來(lái)說(shuō)，這是K藥在胃癌Her2陰性的翻身戰(zhàn)，MSD的醫(yī)學(xué)策略廣而全，且隊(duì)列設(shè)計(jì)很多時(shí)候都有些激進(jìn)。這是K藥在全球的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中超過(guò)O藥的重要原因，但也造成了很多試驗(yàn)的失敗的結(jié)局。在胃癌領(lǐng)域，下圖很好的匯總了O藥和K藥的探索歷程，O藥有著胃免之王的美譽(yù)，而K藥則在胃癌領(lǐng)域的探索失敗眾多。KN-059在胃癌三線成功，KN-061、KN-062都不盡如人意。此次選擇日本人群，且又選用亞洲人群獲益的以TS-1為基礎(chǔ)的化療方案，過(guò)往的分層分析也發(fā)現(xiàn)亞洲人群可能更能從免疫治療中獲益，足見(jiàn)

KEYNOTE-659研究

背負(fù)的責(zé)任之重。Her2陽(yáng)性的KN-811研究令人振奮，如若KN-659也效果出眾，則有可能視線胃癌全人群一線的勝利合圍。

胃癌的免疫治療試驗(yàn)

主要注釋如下：

Greenboxes indicate trials that have received regulatory approval.?

綠色框表示已獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的試驗(yàn)。

Blue?boxes indicate trials withprovenoverallsurvival benefit, but have not been evalutated for regulatory approval.

藍(lán)框表示試驗(yàn)證明總體生存率有益，但尚未被監(jiān)管部門評(píng)估，尚未批準(zhǔn)。

Yellow?boxes indicate trials withsomeimproved outcomes or noninferiority, but no overall survival bebefit.?

黃色方框表示試驗(yàn)結(jié)果有所改善或非劣效性，但無(wú)總生存率獲益。

Red?boxes indicate trials that failed to showoverall survival benefit.??

紅色框表示試驗(yàn)未能顯示總體生存效益。

我們具體來(lái)看已經(jīng)公布的

KEYNOTE-659研究

的結(jié)果，Cancer Sci.2022.6.14發(fā)表的文獻(xiàn)，更新了隊(duì)列1的結(jié)果，并描述了隊(duì)列2的結(jié)果。這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽IIb期研究納入的是PD-L1陽(yáng)性（CPS）≥ 1）、HER2陰性的晚期G/GEJ腺癌患者。主要研究終點(diǎn)是ORR；其他終點(diǎn)為反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。

有效性：

100名患者入選。在第1組和第2組中，中位隨訪時(shí)間分別為16.9個(gè)月和17.1個(gè)月；ORR ，72.2%和80.4%；DOR，10.6和9.5個(gè)月；DCR，96.3%和97.8%；中位PFS，9.4個(gè)月和8.3個(gè)月；中位OS分別為16.9個(gè)月和17.1個(gè)月。

安全性：

所有患者均發(fā)生治療相關(guān)不良事件（TRAE），包括周圍感覺(jué)神經(jīng)病變（94.4%，隊(duì)列1），中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（82.6%，隊(duì)列2），惡心（隊(duì)列1和隊(duì)列2分別為59.3%和60.9%）和食欲下降（隊(duì)列1和隊(duì)列2分別為61.1%和60.9%）。

3級(jí)以上TRAE，分別為59.3%（隊(duì)列1）和78.3%（隊(duì)列2），包括血小板計(jì)數(shù)下降（14.8%，隊(duì)列1）和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（52.2%，隊(duì)列2）。

結(jié)論：

Pembrolizumab聯(lián)合SOX或SP對(duì)PD-L1陽(yáng)性、HER2陰性的G/GEJ腺癌患者顯示出良好的療效和安全性。

寫到這里，我覺(jué)得醫(yī)學(xué)真有自身可遵循的規(guī)律。之前在HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域?qū)τ诹_氏的布局和全程抗Her2管理概念的提出有過(guò)整理。而在胃癌領(lǐng)域，K藥前期沖太猛，現(xiàn)在開(kāi)始借鑒O藥的穩(wěn)扎穩(wěn)打。我們回顧下O藥的晚期Her2陰性人群的探索之路。

Her2陰性晚期胃癌一線

納武利尤單抗

ATTRACTION-04研究

中，亞洲人群，納武利尤單抗聯(lián)合化療相比于化療，PFS獲益，而OS不獲益，是個(gè)失利的試驗(yàn)。

CheckMate-649研究

中，晚期胃腺癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）和食管癌（EC），納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療可顯著提高PD-L1陽(yáng)性（PD-L1 CPS＞ 5人群為主要分析研究人群）患者的OS，并先后獲得歐洲、美國(guó)的批準(zhǔn)上市，也于 2021 年 8 月獲得NMPA批準(zhǔn)，聯(lián)合化療用于一線治療 GC/GEJ/EAC（胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌），不限制 PD-L1 表達(dá)。

對(duì)于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之間的異同，整理如下：

圖3.?試驗(yàn)異同

O藥算是在ATTRACTION-04失利以后，又通過(guò)人群篩分和中心選擇，使得入組患者的免疫獲益人群比例增加，出組患者后續(xù)治療，特別是后續(xù)治療中采用免疫治療的患者比例大大降低

。通過(guò)

CheckMate-649研究

，奠定了納武利尤單抗胃免之王的美譽(yù)。而帕博利珠單抗的進(jìn)展則要坎坷的多。此次，

KEYNOTE-659研究

披露的初步數(shù)據(jù)還是不錯(cuò)的，且看三期全球研究是否會(huì)開(kāi)啟，中心和地區(qū)選擇又有怎樣的考量，特別是在O藥聯(lián)合化療已經(jīng)成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療的當(dāng)下，還是否敢開(kāi)全球III期研究，著實(shí)也是一個(gè)值得MSD思考的問(wèn)題所在。

?

綜上，納武利尤單抗在胃癌領(lǐng)域，試驗(yàn)的布局還是穩(wěn)扎穩(wěn)打的。帕博利珠單抗，則是延續(xù)了大開(kāi)大合的試驗(yàn)布局風(fēng)格。基于胃癌三線的

KEYNOTE-059

的另外兩個(gè)布局一線的隊(duì)列試驗(yàn)，前移到胃癌一線，卻出現(xiàn)了失敗的結(jié)果，還是比較尷尬的，單藥非劣效于化療，單藥聯(lián)合化療，PFS和OS都未顯示出優(yōu)效性的結(jié)果。好在在HER2陽(yáng)性人群中，

KEYNOTE-811

研究有獲益。整體而言，胃癌免疫探索還是非常艱難的，去除化療，目前看是不可能的。

而另辟蹊徑的K藥，在HER2陽(yáng)性胃癌領(lǐng)域，會(huì)帶來(lái)怎樣的影響呢？