MI-3454 是一種具有口服活性，高效和選擇性的 Menin-MLL1 相互作用抑制劑，IC50 為 0.51 nM。MI-3454 通過下調(diào)涉及白血病發(fā)生的關(guān)鍵基因，在 MLL1 重排或 NPM1 突變的白血病小鼠模型中抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)分化并完全緩解或消退白血病。

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　　體外研究

　　mi - 3454(0.001 -10μM;7天)能顯著降低MLL-AF9或Hoxa9/Meis1轉(zhuǎn)化的小鼠骨髓細(xì)胞。

　　mi - 3454(50海里;HOXA9和MEIS1在人白血病細(xì)胞系MV-4-11或MOLM13中的表達(dá)下調(diào)。

　　MI-3454顯著降低了含有各種MLL融合蛋白(MLL- af9, MLL- af4, MLL- enl)的白血病細(xì)胞的活力，GI50值在7 ~ 27 nM之間。MI-3454通過包含整個(gè)menin結(jié)合基序的MLL14-43片段阻斷了menin的相互作用。

　　MI-3454對(duì)細(xì)胞色素P450無明顯抑制作用(10 μM時(shí)<50%抑制)。

　　MCE尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。

　　體內(nèi)研究

　　在混合譜系白血病1 (MLL1)重排或核磷蛋白1 (NPM1)突變的白血病小鼠模型中，MI-3454誘導(dǎo)白血病完全緩解或消退。

　　mi - 3454(訂單。120毫克/公斤;每天1次或2次，連續(xù)7天)通過每天一次的治療充分阻斷白血病的進(jìn)展。

　　mi - 3454(訂單。100毫克/公斤;b.i.d。連續(xù)19天)可有效阻斷治療期間白血病的進(jìn)展，并顯著延長(zhǎng)MOLM13異種移植模型小鼠的生存期。在MLL白血病患者源性異種移植(PDX)模型中，MI-3454誘導(dǎo)完全緩解或阻斷白血病進(jìn)展。

　　MI-3454 (100mg /kg PO或15mg /kg IV)的T1/2為3.2小時(shí)，PO的Cmax為4698 mg/mL。

　　MI-3454在小鼠和人肝微粒體中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性(t1/2分別為20.4分鐘和37.1分鐘)。

　　MI-3454在腦和腦脊液中含量較低，提示其通過血腦屏障的能力有限。

　　MCE尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。