蛋白質(zhì)療法由于其藥理效力和特異性而在疾病治療方面具有巨大潛力。但是由于具有高分子量的親水性蛋白質(zhì)藥物對細胞膜來說是不可滲透的，因此蛋白質(zhì)療法的臨床可用性僅限于細胞外靶標。雖然現(xiàn)在人們提出具有細胞內(nèi)靶向的蛋白質(zhì)有著更好的治療結(jié)果，但由于缺乏有效的細胞溶質(zhì)的蛋白遞送策略，細胞內(nèi)蛋白質(zhì)療法的成功受到很大限制。

細胞溶質(zhì)的蛋白遞送是基于蛋白質(zhì)的生物技術(shù)和細胞內(nèi)靶標治療的先決條件。其關(guān)鍵過程在于將蛋白質(zhì)藥物有效包封到細胞可攝取的納米系統(tǒng)中。一個較為成熟的策略是使用納米載體，如脂質(zhì)體、聚合物囊泡、納米膠囊，納米乳液、介孔二氧化硅納米粒子（MSNs）等將蛋白質(zhì)藥物裝載在內(nèi)水腔或孔道內(nèi)。然而，這些方法通常具有局限性，例如復(fù)雜的合成、低蛋白質(zhì)負載效率、需要純化、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和生物活性的破壞等。另一種方法是將蛋白質(zhì)與陰離子物質(zhì)進行共價修飾，如羧酸，硼酸或其他陰離子蛋白質(zhì)等，使得修飾的蛋白質(zhì)可以通過靜電相互作用與陽離子材料形成納米復(fù)合物（NC）。雖然這些化學(xué)修飾的部分可通過細胞內(nèi)的刺激因素去除，但常常影響蛋白質(zhì)的生物活性。此外，也出現(xiàn)了聚合物介導(dǎo)的蛋白質(zhì)的胞質(zhì)遞送。利用聚合物和蛋白質(zhì)之間的氫鍵、疏水作用、金屬配位作用、氮硼酸酯（N-B）配位作用等自組裝形成穩(wěn)定的NC。因此，各種聚合物，如富含胍的聚合物，富含硼酸的聚合物等已被設(shè)計用于胞質(zhì)蛋白遞送。但是由于結(jié)合力較強，會不可避免地延遲細胞內(nèi)蛋白質(zhì)釋放并因此降低蛋白質(zhì)活性。

為了解決以上方法所帶來的問題，蘇州大學(xué)殷黎晨教授設(shè)計了基于ROS可降解的超支化聚(β-氨基酯)(HPAE)骨架接枝苯硼酸(PBA)的通用胞質(zhì)蛋白遞送平臺。分支結(jié)構(gòu)使得多價增強的蛋白質(zhì)結(jié)合力成為可能，并且利用靜電相互作用，通過精胺封端進一步增強蛋白質(zhì)結(jié)合。骨架中的PBA通過N-B配位作用與蛋白質(zhì)藥物結(jié)合，并且額外使用PBA封端進一步增強了這種結(jié)合力。由于癌細胞可產(chǎn)生較多活性氧（ROS），如過氧化物、超氧化物、羥基自由基等。因此在癌細胞的細胞質(zhì)中，骨架接枝的PBA被過量產(chǎn)生的H2O2氧化，引發(fā)聚合物快速降解并釋放生物活性蛋白。實驗表明，此策略可介導(dǎo)大量具有不同分子量和等電點的蛋白質(zhì)或多肽向癌細胞的強力遞送，包括酶、抗體、CRISPR-Cas9核糖核蛋白等，還能夠在體內(nèi)有效遞送皂草素以引起顯著的抗腫瘤功效。

原文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202108116

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