歡迎各位來到“circRNA新文速遞”欄目，我們將為您實(shí)時(shí)推送circRNA領(lǐng)域相關(guān)的科研成果。本期整理了2023年6月初在Molecular Therapy（IF=12.91）雜志發(fā)表的4篇關(guān)于circRNA領(lǐng)域相關(guān)文章，歡迎大家關(guān)注！

本期關(guān)鍵詞：前列腺癌(PCa)；circEXOC6B；缺血性急性腎損傷(AKI)；circ-ZNF609；cA-circSlc8a1；心源性肝??；腫瘤微環(huán)境(TME)；炎癥

1、短反向重復(fù)序列誘導(dǎo)的circEXOC6B通過增強(qiáng)RBMS1與HuR的結(jié)合抑制前列腺癌轉(zhuǎn)移

標(biāo)題：The short inverted repeats-induced circEXOC6B inhibits prostate cancer metastasis by enhancing the binding of RBMS1 and HuR

期刊：Mol Ther

IF：12.91

通訊作者：許國雄、陳剛（復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院）

發(fā)表日期：2023.6

DOI：10.1016/j.ymthe.2022.08.006

摘要：

環(huán)狀RNA(circular RNAs, circRNAs)是一類具有共價(jià)閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性RNA。許多circRNA被發(fā)現(xiàn)參與腫瘤進(jìn)展。然而，circRNA在前列腺癌(PCa)中詳細(xì)的生成過程、功能和相關(guān)機(jī)制尚不清楚。

在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)circEXOC6B是一種新的前列腺癌轉(zhuǎn)移抑制因子。功能上，來自EXOC6B基因的circEXOC6B在體內(nèi)外抑制前列腺癌的遷移和侵襲。在機(jī)制上，circEXOC6B作為蛋白支架，增強(qiáng)了RBMS1和HuR的結(jié)合，并進(jìn)一步增加了AKAP12的表達(dá)，從而抑制PCa轉(zhuǎn)移。與以往的研究不同，作者發(fā)現(xiàn)位于側(cè)翼內(nèi)含子的一對(duì)短反向重復(fù)序列至少部分促進(jìn)了circEXOC6B的環(huán)化。作者的研究提出了circEXOC6B抑制PCa轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，并為circRNA生成的分子過程提供了新的見解。

2、環(huán)狀ZNF609?RNA編碼的蛋白通過激活A(yù)KT/ mtor-自噬通路誘導(dǎo)急性腎損傷

標(biāo)題：A protein encoded by circular ZNF609 RNA induces acute kidney injury by activating the AKT/mTOR-autophagy pathway

期刊：Mol Ther

IF：12.91

通訊作者：陳純波（廣東省人民醫(yī)院）

發(fā)表日期：2023.6

DOI：10.1016/j.ymthe.2022.09.007

摘要：

自噬在缺血性急性腎損傷(AKI)的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。然而，環(huán)狀RNA (circular RNAs,circRNAs)在缺血性AKI中調(diào)控自噬的功能和機(jī)制尚不明確。

circ-ZNF609起源于ZNF609位點(diǎn)，在缺血/再灌注損傷后腎臟中高表達(dá)，尿液circ-ZNF609是心臟疾病患者AKI的中度預(yù)測(cè)因子。過表達(dá)circ-ZNF609可激活A(yù)KT3/mTOR信號(hào)，抑制HK-2細(xì)胞增殖的同時(shí)誘導(dǎo)自噬流受損和細(xì)胞凋亡，沉默circ-ZNF609可阻斷這一作用。在機(jī)制上，circ-ZNF609編碼一個(gè)由250個(gè)氨基酸組成的功能性蛋白，命名為ZNF609-250aa，其過表達(dá)可激活A(yù)KT3/mTOR信號(hào)通路，在體外和體內(nèi)AKI腎組織中誘導(dǎo)HK-2細(xì)胞自噬流受損和細(xì)胞凋亡。用藥物抑制劑阻斷AKT和mTOR信號(hào)通路能夠逆轉(zhuǎn)znf609-250aa誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞自噬流損傷和細(xì)胞凋亡。本研究表明，高表達(dá)的circ-znf609編碼的ZNF609-250aa通過AKT/mtor依賴機(jī)制損害自噬流誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和AKI。這些結(jié)果表明，靶向circ-ZNF609可能是缺血性AKI的一種新的治療方法。

3、通過環(huán)狀反義cA-circSlc8a1沉默小鼠環(huán)狀RNA circSlc8a1誘導(dǎo)心源性肝病

標(biāo)題：Silencing mouse circular RNA circSlc8a1 by circular antisense cA-circSlc8a1 induces cardiac hepatopathy

期刊：Mol Ther

IF：12.91

通訊作者：Burton B Yang （Sunnybrook Research Institute）

發(fā)表日期：2023.6

DOI：10.1016/j.ymthe.2022.10.005

摘要：

環(huán)狀RNA(circular RNAs,circRNAs)是一類由反向剪接產(chǎn)生的具有獨(dú)特環(huán)狀結(jié)構(gòu)的非編碼RNA。circRNA在心血管疾病中發(fā)揮重要作用。然而，由于缺乏有效的體內(nèi)沉默方法，circRNA的功能研究受到阻礙。

由于大多數(shù)circRNA是由編碼蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄物產(chǎn)生的，因此基因編輯通常會(huì)影響親本基因的編碼活性。在本研究中，作者開發(fā)了一個(gè)環(huán)狀反義RNA(cA-circSlc8a1)，該RNA可以沉默小鼠心臟中高表達(dá)的circSlc8a1，但不能沉默其親本Slc8a1的線性mRNA。轉(zhuǎn)基因cA-circSlc8a1小鼠發(fā)生充血性心力衰竭，導(dǎo)致繼發(fā)于外周水腫和充血性肝病的體重顯著增加。為了進(jìn)一步驗(yàn)證circSlc8a1的作用，作者構(gòu)建了過表達(dá)circSlc8a1的轉(zhuǎn)基因小鼠，并在壓力超負(fù)荷模型中觀察到circSlc8a1的保護(hù)作用。機(jī)制上，作者發(fā)現(xiàn)circSlc8a1轉(zhuǎn)位到線粒體中以驅(qū)動(dòng)ATP合成。在不干擾親代線性RNA的情況下建立反義介導(dǎo)circRNA沉默的轉(zhuǎn)基因小鼠模型的同時(shí)，作者的發(fā)現(xiàn)揭示了circSlc8a1在維持心臟功能中的重要作用，并可能為使用環(huán)狀反義RNA作為心血管疾病的潛在基因治療方法奠定基礎(chǔ)。

4、環(huán)狀RNA調(diào)節(jié)炎癥和腫瘤發(fā)生之間的相互作用:雙側(cè)關(guān)聯(lián)和分子機(jī)制

標(biāo)題：CircRNAs regulate the crosstalk between inflammation and tumorigenesis: The bilateral association and molecular mechanisms

期刊：Mol Ther

IF：12.91

通訊作者：Burton B Yang （Sunnybrook Research Institute）

發(fā)表日期：2023.6

DOI：10.1016/j.ymthe.2022.12.005

摘要：

炎癥是癌癥的標(biāo)志之一，與腫瘤的進(jìn)展、惡性表型的轉(zhuǎn)化以及化療藥物的療效相關(guān)。慢性炎癥通過誘導(dǎo)免疫抑制為腫瘤的發(fā)生提供了有利的環(huán)境，而急性炎癥通過產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)促進(jìn)腫瘤的抑制。來源于間質(zhì)細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的炎癥因子可通過調(diào)節(jié)癌基因和/或腫瘤抑制因子刺激細(xì)胞增殖和生存。最近，一類新的RNA，即環(huán)狀RNA(circRNA)，被發(fā)現(xiàn)與炎癥性疾病有關(guān)。雖然已有circRNAs在炎癥損傷中發(fā)揮作用的報(bào)道，但這些環(huán)狀RNA是否具有調(diào)節(jié)炎癥誘導(dǎo)的癌癥或腫瘤相關(guān)炎癥，以及調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境(TME)與炎癥基質(zhì)/免疫細(xì)胞之間的相互作用的潛力，有待進(jìn)一步闡明。

在此背景下，本綜述描述了炎癥和癌癥之間的分子關(guān)聯(lián)，并重點(diǎn)闡述了circRNA調(diào)節(jié)TME對(duì)炎癥信號(hào)/觸發(fā)的反應(yīng)的調(diào)控機(jī)制。作者還全面介紹了circRNA在TME中的免疫細(xì)胞特異性表達(dá)和功能，調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)通路以驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生，以及它們?cè)谘装Y小體和腫瘤發(fā)展中的可能作用。此外，作者還討論了這些circRNA在控制癌癥炎癥反應(yīng)中的治療潛力。