本文作者?無(wú)奶樹(shù)?| 公眾號(hào)?biokiwi

本文關(guān)鍵詞?人造器官 器官移植 移植排斥 類(lèi)器官

說(shuō)到人造器官，你會(huì)想到什么？

比如是科幻小說(shuō)鼻祖，1818年出版的《科學(xué)怪人》中，弗蘭肯斯坦用各種器官拼成的“怪物”：

或者你也會(huì)想到僅靠大腦，其他器官都可以人造的《戰(zhàn)斗天使：阿麗塔》里的情節(jié)：

人造器官，這種聽(tīng)起來(lái)玄之又玄的東西，怎么看都肯定是在小說(shuō)電影里才會(huì)有嘛！

其實(shí)我們已經(jīng)離實(shí)現(xiàn)越來(lái)越近了。

人們?yōu)榱酸t(yī)學(xué)上能更好地治愈病人，已經(jīng)在替代器官這條路上探究了上百年，從最早的器官移植，再到近十幾年來(lái)人造器官的逐漸完善，再到近年來(lái)通過(guò)干細(xì)胞培養(yǎng)形成類(lèi)器官。

科幻，也許即將成真。

器官移植：供不應(yīng)求，任重道遠(yuǎn)

其實(shí)用“換一個(gè)”的方法治療病變或者壞死的器官這樣的想法很早就有了，根據(jù)（不準(zhǔn)確的）考證，器官移植的想法可以追溯到千年前，但千年來(lái)卻一直沒(méi)有實(shí)現(xiàn)。

1904年，亞歷克西斯·卡雷爾（Alexis Carrel），一位意氣風(fēng)發(fā)的天才醫(yī)生，懷揣著自己發(fā)明的血管縫合方法，開(kāi)始嘗試把一只小狗的心臟轉(zhuǎn)移到另一只小狗身上。

實(shí)驗(yàn)很成功，心臟成功轉(zhuǎn)移。

但是兩小時(shí)后，小狗死了。

卡雷爾百思不得其解：明明自己的手術(shù)沒(méi)有問(wèn)題，即使在幾年前人的心臟大血管破裂了，也能很好的縫上，但為什么在心臟轉(zhuǎn)移時(shí)小狗還是死了呢？

后來(lái)他又試了腎臟、脾臟、甲狀腺、腸道、耳朵……能試的都試了，但是這個(gè)問(wèn)題卻仍然沒(méi)有得到很好的解決。

其實(shí)直到他十年后獲得諾貝爾獎(jiǎng)，再到第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束，這個(gè)問(wèn)題仍然懸而未決。

這個(gè)問(wèn)題就是器官移植導(dǎo)致的免疫排斥反應(yīng)，即移植排斥。

所謂移植排斥（具體過(guò)程見(jiàn)上圖），其實(shí)就是身體在接受器官時(shí)，因?yàn)檫@個(gè)器官不是自己的，就會(huì)當(dāng)作是危險(xiǎn)的敵人，觸發(fā)免疫反應(yīng)來(lái)攻擊，而虛弱的病人往往又承受不住這樣的攻擊，會(huì)有很高的死亡危險(xiǎn)。

而后到了1954年，約瑟夫·默里（Joseph Murray）醫(yī)生成功實(shí)現(xiàn)了腎臟移植，患者移植后還健康地生活了八年（此前30天已經(jīng)是極限了）。而成功的秘訣是：捐獻(xiàn)者和患者是同卵雙胞胎，也就說(shuō)他們倆基因一樣，所以沒(méi)有發(fā)生免疫排斥問(wèn)題。

到了20世紀(jì)60年代，科學(xué)家和醫(yī)生們開(kāi)始逐漸意識(shí)到：也許是免疫的問(wèn)題導(dǎo)致了器官移植的失敗，進(jìn)而在器官移植的過(guò)程中引入了免疫抑制劑，通過(guò)抑制免疫系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)器官移植。

也正是免疫抑制劑的不斷改善，從腎臟、肝臟，再到心臟移植，手術(shù)不斷成功，到了近幾十年器官移植的手術(shù)也逐漸完善成熟。

但這還是存在問(wèn)題——器官來(lái)源。

器官移植的來(lái)源最主要，最符合倫理道德的來(lái)源是器官捐獻(xiàn)，而以我國(guó)為例，2018年的器官捐獻(xiàn)數(shù)量達(dá)到了6302例，這也已經(jīng)是世界第二高的水平，但是實(shí)施器官移植手術(shù)卻達(dá)到20000例。

除此之外，等待著器官移植的家庭更是數(shù)不勝數(shù)，比如香港衛(wèi)生署的呼吁器官捐獻(xiàn)中就提到，“每天有超過(guò)兩千名病者”在等待捐贈(zèng)的器官。

而為了應(yīng)對(duì)這個(gè)問(wèn)題，科學(xué)家們開(kāi)拓出了兩條截然不同的道路：

一種解決思路是使用其他生物的器官進(jìn)行移植，但是人與人之間就已經(jīng)有如此強(qiáng)烈的免疫排斥了，這要是跨越物種差異還得了？而且生物，尤其是和人最相似的黑猩猩，數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于人類(lèi)，只能探究更合適的物種（比如豬）。

而另一條路，就是人造器官。

人工器官：新的篇章已經(jīng)開(kāi)啟

其實(shí)人造器官的研究歷史也沒(méi)有比器官移植晚多少。

早在20世紀(jì)40年代，透析儀就已經(jīng)被發(fā)明，并被用到了腎臟有障礙的患者的生命維持上，由此也打開(kāi)了人工器官的大門(mén)——使用機(jī)器可能可以替代原有的器官功能。

而后幾十年，心臟、肺、肝臟、胰腺也依次出現(xiàn)了可以進(jìn)行短暫替代的人工器官。

但是，這些器官終究只是相對(duì)簡(jiǎn)單的構(gòu)造，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到完全替代原有器官的效果，比如腎透析儀就會(huì)給腎衰竭患者帶來(lái)更大的痛苦。而且器官移植存在的移植排斥問(wèn)題仍然難以消除。

比如研究最多的人工心臟，可以通過(guò)電池續(xù)航進(jìn)行泵血，來(lái)使得血液循環(huán)，進(jìn)而發(fā)揮替代人造心臟的作用，并且往往設(shè)計(jì)能達(dá)到5-10年的使用期。

但是機(jī)器會(huì)發(fā)生老化，同時(shí)心臟的泵血也不是簡(jiǎn)單的規(guī)律跳動(dòng)，而是會(huì)根據(jù)身體的狀況進(jìn)行調(diào)整，比如劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)心臟就會(huì)加速跳動(dòng)。而人工心臟還做不到這一點(diǎn)。

但顯然科學(xué)家不會(huì)為此難倒，新的思路也已經(jīng)出現(xiàn)：既然無(wú)法完全人造，那加入一點(diǎn)生物的因素呢？

于是3D打印結(jié)合干細(xì)胞的方法應(yīng)運(yùn)而生。

3D打印，可以利用各種可能的材料，通過(guò)精確的設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)一個(gè)完整的模型、支架或者結(jié)構(gòu)的重現(xiàn)；

而干細(xì)胞，通過(guò)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)，可以為器官提供人目前所未知的種種生物化學(xué)反應(yīng)，并且細(xì)胞取自患者，自然也可以避免前面提到的移植排斥的問(wèn)題。

這二者結(jié)合的成果，3D生物打印，就可以通過(guò)3D打印構(gòu)建出支架，再將細(xì)胞也“打印”上去，在移植過(guò)程中細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)支架又可以維持形態(tài)。

但這個(gè)方法的缺陷在于，只能完成比較簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)，器官這種復(fù)雜的大結(jié)構(gòu)就很難實(shí)現(xiàn)。

因此有的研究的想法更加“異想天開(kāi)”：直接將細(xì)胞“打印”到身體上。把細(xì)胞按照一定的排布，“打印”到器官出現(xiàn)問(wèn)題的地方，進(jìn)而避免了重新構(gòu)造一個(gè)完整的新器官的難題。

但是組織傷口和病變區(qū)域都是隨機(jī)的，因此打印的方式也很難設(shè)計(jì)，前路還很漫長(zhǎng)。

但是，我們也在見(jiàn)證著新的篇章逐漸開(kāi)啟的一幕。

類(lèi)器官：科研利器遠(yuǎn)未臨床

既然引進(jìn)了干細(xì)胞，那么是不是也有可能直接就用干細(xì)胞培養(yǎng)成一個(gè)器官呢？

雖然技術(shù)尚未成熟，但已經(jīng)在路上了——類(lèi)器官（organoids）。

干細(xì)胞在受到一些調(diào)控因子影響時(shí)，就會(huì)開(kāi)始分化成各種各樣的新的細(xì)胞。干細(xì)胞就好比一輛火車(chē)，它的面前有好多條路可以選擇，而調(diào)控因子這個(gè)引路員把閘道一掰，細(xì)胞就會(huì)朝著某一個(gè)方向前進(jìn)分化。

而在加入不同的調(diào)控因子之后，細(xì)胞分化逐漸復(fù)雜，再加上空間上的引導(dǎo)，就可以形成一個(gè)三維的“粗糙”的結(jié)構(gòu)，也就是類(lèi)器官。

而不同于前面提到的幾種方法，這個(gè)方法最大的特點(diǎn)是——它可能可以創(chuàng)造“大腦”。

原理類(lèi)似，通過(guò)細(xì)胞的分化和引導(dǎo)，就可以生成大腦的各種神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞；也可以構(gòu)建出大腦內(nèi)部的白質(zhì)和灰質(zhì)，以及灰質(zhì)的分層結(jié)構(gòu)；甚至可以模擬大腦的神經(jīng)元遷移……

聽(tīng)起來(lái)似乎又是激動(dòng)人心但是又有些令人害怕，各種科幻里才有的問(wèn)題似乎也呼之欲出：創(chuàng)造大腦？它會(huì)不會(huì)有思想？以后是不是……

但其實(shí)還遠(yuǎn)未到那個(gè)時(shí)候。

正如我們前文是創(chuàng)造帶引號(hào)的“大腦”，這個(gè)只是最簡(jiǎn)單的類(lèi)腦體，真正的大腦形成還是一個(gè)復(fù)雜的謎題，即使是最簡(jiǎn)單的器官結(jié)構(gòu)，培養(yǎng)出來(lái)的也遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到器官移植的目標(biāo)。

當(dāng)前類(lèi)器官最大的意義還不是器官移植，這可能要至少十幾年后才能實(shí)現(xiàn)。而當(dāng)下最大的意義是科學(xué)研究。

科學(xué)家有了模仿人體的類(lèi)器官，就可以不止是從小白鼠上去驗(yàn)證科學(xué)問(wèn)題了——類(lèi)器官既然可以模擬真實(shí)的人體器官，那豈不是最佳的實(shí)驗(yàn)素材？

最好的一個(gè)例子就是最近的新冠疫情。

新冠病毒的感染除了造成嚴(yán)重的肺部損傷，還可能對(duì)胃腸道、腎臟造成傷害，但是利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物很難確定病毒怎么感染到其他器官的。

而借助類(lèi)器官，科學(xué)家就逐步發(fā)現(xiàn)了病毒感染的位點(diǎn)，也可以評(píng)估病毒對(duì)其他器官造成的傷害。

而像我們前面夸張化提到的類(lèi)腦體，其實(shí)研究更是困難重重：現(xiàn)階段的研究顯示它本身的組織和真正的大腦仍然差距甚遠(yuǎn)。甚至從類(lèi)腦體中得到的諸多實(shí)驗(yàn)結(jié)論，可能和實(shí)際大腦的情況完全不同。

前兩天發(fā)表的一篇評(píng)論文章就提到，當(dāng)前的類(lèi)腦還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能成為腦科學(xué)研究的依據(jù)，還需要以動(dòng)物模型以及死亡后的人腦組織作為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行互補(bǔ)，才能研究更復(fù)雜的生物問(wèn)題。

雖然不管是3D生物打印，還是類(lèi)器官，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有得到真正的臨床應(yīng)用。但是這樣的一些科研進(jìn)展總能給人一種心頭一震的震撼：原來(lái)科幻已經(jīng)快成為現(xiàn)實(shí)了。

現(xiàn)在再想想人造器官，你覺(jué)得未來(lái)會(huì)是什么樣子呢？

參考資料：

• 李清晨，這位諾獎(jiǎng)得主一生中最大的錯(cuò)誤，大概是死得「太晚了」. 知識(shí)分子, 2020.6.8.?http://www.zhishifenzi.com/news/depthview/9428?category=depth

• Organ transplantation, Wikipedia.?https://en.wikipedia.org/wiki/Organ_transplantation#History

• 我國(guó)人體器官捐獻(xiàn)數(shù)量居世界第二, 人民日?qǐng)?bào).?http://paper.people.com.cn/rmrb/html/2019-11/28/nw.D110000renmrb_20191128_5-04.htm

• Huang J, Mao Y, Millis M. Government policy and organ transplantation in China[J]. Lancet (British edition), 2008, 372(9654): 1937-1938.

• Biomaterials, artificial organs and tissue engineering[M]. Elsevier, 2005.

• Yan Q, Dong H, Su J, et al. A review of 3D printing technology for medical applications[J]. Engineering, 2018, 4(5): 729-742.

• Ozbolat I T. Bioprinting scale-up tissue and organ constructs for transplantation[J]. Trends in biotechnology, 2015, 33(7): 395-400.

• Clevers H. Modeling development and disease with organoids[J]. Cell, 2016, 165(7): 1586-1597.

• Pa?ca S P. Assembling human brain organoids[J]. Science, 2019, 363(6423): 126-127.

• Bhaduri A, Andrews M G, Kriegstein A R, et al. Are Organoids Ready for Prime Time?[J]. Cell Stem Cell, 2020, 27(3): 361-365.