本文要點(diǎn)：

1、抗體依賴(lài)增強(qiáng)（ADE）效應(yīng)主要發(fā)生在具有Fc受體的免疫細(xì)胞。許多病毒（包括冠狀病毒）都發(fā)現(xiàn)了ADE效應(yīng)的證據(jù)，主要表現(xiàn)是增強(qiáng)病毒感染能力。

2、體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ADE現(xiàn)象，不代表一定會(huì)影響臨床結(jié)果。

3、提高抗體質(zhì)量是減少疫苗ADE風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。

撰文 | Gene

近來(lái)，各國(guó)的新冠疫苗研發(fā)紛紛進(jìn)入三期臨床階段，新冠病毒（SARS-CoV-2） 疫苗的安全性問(wèn)題再次進(jìn)入公眾視野。不少文章都提到，ADE效應(yīng)可能是新冠疫苗的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

什么是ADE效應(yīng)？ADE全稱(chēng)Antibody-dependent enhancement，意為抗體依賴(lài)性增強(qiáng)，比較通俗的解釋是：病毒在感染細(xì)胞時(shí)，由于某些原因，體內(nèi)已有的相關(guān)抗體會(huì)增強(qiáng)病毒的感染能力。換言之，經(jīng)自然免疫或疫苗接種后，再次接觸相關(guān)病毒時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生的抗體可能會(huì)增強(qiáng)其感染能力，最終導(dǎo)致病情加重。

那么，ADE在科學(xué)上是如何解釋的？新冠病毒是否也存在ADE效應(yīng)？我們應(yīng)該怎樣避免？本文將深入介紹病毒的ADE效應(yīng)，希望幫助大家正確理解科學(xué)現(xiàn)象和科學(xué)結(jié)論。

抗體依賴(lài)性增強(qiáng)效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)

抗體（antibody）最早是由德國(guó)科學(xué)家貝林（Emil Adolf Von Behring）和日本科學(xué)家北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo）共同發(fā)現(xiàn)的。他們發(fā)現(xiàn)，將感染破傷風(fēng)桿菌的兔子血清注入小鼠體內(nèi)，可以使小鼠免受破傷風(fēng)桿菌以及破傷風(fēng)毒素的侵害[1]。隨后，貝林又給豚鼠注射了滅活的白喉?xiàng)U菌和白喉毒素，發(fā)現(xiàn)豚鼠的血清也具有了抗白喉?xiàng)U菌和白喉毒素的保護(hù)性[2]。因此，貝林認(rèn)為免疫后的動(dòng)物血清中會(huì)產(chǎn)生一種名為“抗毒素（antitoxin）”的保護(hù)性物質(zhì)，可以與外來(lái)抗原（antigen）反應(yīng)而起作用。

“抗毒素”也就是后來(lái)所說(shuō)的抗體，1891年，德國(guó)科學(xué)家埃爾利希（Paul Ehrlich）首次使用了“抗體”（antik?rper）一詞[3]。后來(lái)科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)抗體主要分為五種亞型：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。

抗原（antigen）是指病原體上能夠被免疫細(xì)胞特異性識(shí)別的分子。每個(gè)抗原可以有一個(gè)或多個(gè)抗原表位?？乖砦桓蛹?xì)致，它是抗原分子中決定抗原特異性的化學(xué)基團(tuán)。免疫細(xì)胞（或抗體）主要通過(guò)識(shí)別抗原表位來(lái)與抗原相互作用，進(jìn)而引發(fā)免疫反應(yīng)。（見(jiàn)下圖）

1964年，澳大利亞科學(xué)家Royle Hawkes在一次實(shí)驗(yàn)中意外地發(fā)現(xiàn)，在高度稀釋的雞抗體血清的環(huán)境中，黃病毒科的多種病毒對(duì)雞胚成纖維細(xì)胞的感染性增強(qiáng)[4]。這一發(fā)現(xiàn)與“血清具有保護(hù)作用”的認(rèn)識(shí)相矛盾，Hawkes對(duì)自己的發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了懷疑。

3年后，Hawkes終于證實(shí)，血清確實(shí)有可能增強(qiáng)病毒的感染性，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這一現(xiàn)象和血清中的IgG抗體有關(guān)[5]。抗體本是機(jī)體抵抗病毒入侵的盾牌，但病毒卻可以“以子之盾，化己之矛”，依靠抗體的幫助入侵細(xì)胞。這是人類(lèi)首次認(rèn)識(shí)到病毒的抗體依賴(lài)性增強(qiáng)效應(yīng)，但當(dāng)時(shí)Hawkes并沒(méi)能解釋這一現(xiàn)象的具體機(jī)制。

現(xiàn)在，廣義的ADE認(rèn)為： 一些不理想的抗體可以增強(qiáng)病毒感染能力，甚至協(xié)助病毒進(jìn)入原先無(wú)法進(jìn)入的細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致病毒大量復(fù)制或免疫細(xì)胞應(yīng)答異常，最終使感染者病情加重，導(dǎo)致組織病理?yè)p傷。

直到 1977年，登革熱領(lǐng)域的先驅(qū)、著名病毒學(xué)家Scott Halstead才將登革熱病毒（Dengue virus，DENV）在臨床上引起的重癥登革熱和ADE聯(lián)系起來(lái)——部分感染者康復(fù)之后獲得了對(duì)登革熱病毒的免疫力，然而一段時(shí)間后，當(dāng)這些患者第二次感染登革熱病毒時(shí)，病情反而比第一次更嚴(yán)重。

登革熱病毒分為不同的血清型（即病毒的亞種），實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)I型、III型和IV型具有免疫力的猴子在接受II型病毒感染后，體內(nèi)的登革熱病毒不但沒(méi)有被清除，病毒水平反而還明顯高于其他猴子。Halstead進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，登革熱病毒在具有免疫力的猴子或人的外周血白細(xì)胞中復(fù)制得更快?；诜N種證據(jù)，Halstead得出結(jié)論，ADE和白細(xì)胞有關(guān)：在有抗體的條件下，病毒可以在白細(xì)胞中大量復(fù)制[6-8]。

為什么發(fā)生在白細(xì)胞？

這要從病毒感染細(xì)胞的步驟說(shuō)起。病毒在進(jìn)入人體后，首先通過(guò)自身的膜蛋白與人體細(xì)胞表面受體結(jié)合，之后通過(guò)膜融合或細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，隨后釋放遺傳物質(zhì)，進(jìn)行復(fù)制裝配，最后釋放病毒“子代”，繼續(xù)感染其他細(xì)胞。

病毒入侵白細(xì)胞的過(guò)程亦不例外。Halstead解釋說(shuō)，ADE是由白細(xì)胞表面的Fc受體（FcR）介導(dǎo)發(fā)生的。在抗體的Fab段識(shí)別和結(jié)合病毒后，抗體的Fc段與白細(xì)胞（包括單核巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）表面的Fc受體相互作用，使病毒粘附于白細(xì)胞表面，促進(jìn)了白細(xì)胞對(duì)病毒的內(nèi)吞作用，相當(dāng)于“引狼入室”，增強(qiáng)了病毒的感染能力。這也是目前ADE發(fā)生的最主要機(jī)制。

什么是抗體的Fab段和Fc段？一張圖帶你認(rèn)識(shí)——

圖1. 抗體即免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）分子，基本結(jié)構(gòu)呈“Y”字形。Y字形的兩臂是識(shí)別外來(lái)抗原的關(guān)鍵所在，所以也稱(chēng)為抗原結(jié)合片段（fragment antigen binding），即Fab 段；Y字形的根部稱(chēng)為可結(jié)晶片段（fragment crystallizable），即Fc段，主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活動(dòng)。另外，F(xiàn)c段也與ADE有關(guān)。| 作者作圖

隨后，著名病毒學(xué)家、香港大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院前院長(zhǎng)Malik Peiris通過(guò)更詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)闡明了這一機(jī)制[9, 10]。Peiris發(fā)現(xiàn)，在西尼羅病毒（WNV，屬于黃病毒科）感染巨噬細(xì)胞系的過(guò)程中，阻斷白細(xì)胞表面的特定Fc受體與抗體Fc段的結(jié)合，就可以阻斷病毒感染的ADE效應(yīng)。其他研究者在登革熱病毒和黃熱病毒（YFV，屬于黃病毒科）的實(shí)驗(yàn)中也得到了同樣的結(jié)論[11, 12]。黃病毒科因?yàn)锳DE而一時(shí)名聲大噪。

ADE機(jī)制不止一種

1983年，馬來(lái)西亞病毒學(xué)家Jane Cardosa發(fā)現(xiàn)了黃病毒科的另一種ADE機(jī)制。實(shí)驗(yàn)中，在IgM抗體存在的條件下，西尼羅病毒對(duì)淋巴瘤細(xì)胞的感染性增強(qiáng)。然而，像過(guò)去一樣，阻斷細(xì)胞表面的Fc受體，卻不再有用；而如果阻斷抗體Fc段與細(xì)胞表面的III型補(bǔ)體受體（CR3）的結(jié)合，則可以停止病毒的感染性增強(qiáng)作用[13]。

補(bǔ)體（complement）是血清中一組活化后具有生物活性的蛋白質(zhì)，可對(duì)特異性抗體起到補(bǔ)充和輔助作用，主要介導(dǎo)非特異性免疫和炎癥反應(yīng)。補(bǔ)體系統(tǒng)包括補(bǔ)體固有成分、補(bǔ)體調(diào)控成分和補(bǔ)體受體（CR）。

這意味著，Cardosa實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的ADE效應(yīng)是由細(xì)胞表面的補(bǔ)體受體介導(dǎo)的。IgM抗體的Fab段識(shí)別并結(jié)合病毒后，抗體的構(gòu)象改變，暴露出Fc段的補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)——本來(lái)，這是為了激活補(bǔ)體系統(tǒng)，幫助抵抗病毒，然而出招便露破綻——補(bǔ)體系統(tǒng)被激活后，病毒-抗體復(fù)合物與靶細(xì)胞上的補(bǔ)體受體相結(jié)合，反把病毒送進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)一步增強(qiáng)了感染。

這一途徑獨(dú)立于Fc受體介導(dǎo)的ADE，因?yàn)镕c受體只在免疫細(xì)胞中表達(dá)，而補(bǔ)體受體表達(dá)的細(xì)胞類(lèi)型則相對(duì)較廣[14]，病毒加劇入侵的細(xì)胞范圍也更廣。

目前，F(xiàn)c受體介導(dǎo)和補(bǔ)體受體介導(dǎo)是ADE最常見(jiàn)的兩種機(jī)制。除了黃病毒科外，科學(xué)家們也相繼在其他病毒科的多種病毒中都發(fā)現(xiàn)了ADE現(xiàn)象，其中機(jī)制亦不完全相同。

冠狀病毒中的ADE效應(yīng)

冠狀病毒（CoV）中的ADE效應(yīng)首次發(fā)現(xiàn)于1980年[15]。著名冠狀病毒學(xué)家Niels Petersen對(duì)幼貓進(jìn)行貓冠狀病毒的感染實(shí)驗(yàn)，引發(fā)貓傳染性腹膜炎（FIP）。實(shí)驗(yàn)中，他發(fā)現(xiàn)自然條件下貓傳腹病毒FIPV*抗體陽(yáng)性的幼貓比抗體陰性的幼貓發(fā)病時(shí)間更早，死亡也更快，也就是說(shuō)對(duì)FIPV有免疫力的幼貓?jiān)诒桓腥竞螅膊》炊鼑?yán)重。

*注：FIPV是貓冠狀病毒FCoV的一種。

一年后，研究者證實(shí)，預(yù)先注射抗FIPV血清或抗體（實(shí)驗(yàn)中稱(chēng)為被動(dòng)免疫）的幼貓，在感染FIPV時(shí)，發(fā)病時(shí)間和死亡時(shí)間同樣早于對(duì)照組的幼貓[16]。1990年，研究者給幼貓打FIPV疫苗（實(shí)驗(yàn)中稱(chēng)為主動(dòng)免疫），在體內(nèi)確認(rèn)檢測(cè)到抗體后，再用FIPV去感染這些幼貓，也得到了相同的結(jié)果[17]。至此，F(xiàn)IPV感染過(guò)程中的ADE現(xiàn)象終于廣為人知。

又過(guò)了兩年，研究者才發(fā)現(xiàn)了貓冠狀病毒ADE效應(yīng)的機(jī)制。原來(lái)，某些抗FIPV的IgG抗體可以增強(qiáng)FIPV對(duì)巨噬細(xì)胞的感染能力，且該過(guò)程和 Fc受體相關(guān)[18]。此后，對(duì)FIPV 的ADE效應(yīng)的研究越來(lái)越多。

2005年，研究人員在實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)，針對(duì)人SARS冠狀病毒（SARS-CoV）的抗體可以增強(qiáng)另一種SARS毒株對(duì)宿主細(xì)胞的感染[20]，并且在人B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，SARS病毒的ADE效應(yīng)與特定類(lèi)型的Fc受體（FcγRII）相關(guān)，阻斷這一受體可以阻斷ADE的發(fā)生[21, 22]。

值得注意的是，SARS-CoV通過(guò)ADE感染巨噬細(xì)胞的過(guò)程，并非是通過(guò)單純大量復(fù)制病毒加劇感染（圖3A），而是干擾各種細(xì)胞因子信號(hào)（圖3B），導(dǎo)致巨噬細(xì)胞在中后期負(fù)擔(dān)過(guò)重，出現(xiàn)活化異常，炎癥因子分泌增加，最終造成急性炎癥和機(jī)體病理?yè)p傷[23, 24]。

另一項(xiàng)針對(duì)MERS冠狀病毒（MERS-CoV）感染的ADE的體外研究發(fā)現(xiàn)，有些不理想的抗體和病毒表面的刺突蛋白結(jié)合后，可以使刺突蛋白的構(gòu)象發(fā)生改變，結(jié)果，不但病毒仍然可以和相應(yīng)的細(xì)胞表面受體結(jié)合，同時(shí)抗體的Fc段也可以與細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，反而讓病毒更容易進(jìn)入細(xì)胞[26]。這說(shuō)明如果初次感染時(shí)誘導(dǎo)的抗體不夠理想，也可能直接引發(fā)ADE效應(yīng)。

基于SARS 和MERS冠狀病毒的證據(jù)以及臨床研究，已有研究者合理推測(cè)，新型冠狀病毒SARS-CoV-2感染也存在ADE效應(yīng)[27, 28]。最近的一項(xiàng)體外研究（預(yù)印本）顯示，SARS-CoV-2的單克隆抗體MW05可能通過(guò)Fc段與靶細(xì)胞表面的特定受體（FcγRIIB）結(jié)合，引起ADE效應(yīng)，具體結(jié)果仍需進(jìn)一步驗(yàn)證[29]。除此之外，另一項(xiàng)預(yù)印本研究顯示，在新冠病毒感染的重癥患者中，IgG抗體可能會(huì)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生超炎癥反應(yīng)，進(jìn)而損壞肺內(nèi)皮細(xì)胞屏障的完整性，引發(fā)微血管血栓[30]。

什么是“不理想”的抗體？

決定抗體是否會(huì)引起ADE的因素主要包括：抗體的特異性、滴度、親和力以及抗體的亞型[25]。

SARS 疫苗包括不同種類(lèi)，針對(duì)刺突蛋白（S蛋白）的疫苗和核衣殼蛋白（N蛋白）的疫苗所選擇的抗原不同，誘導(dǎo)出的特異性抗體也不同。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，給小鼠打疫苗后， 這兩類(lèi)疫苗誘導(dǎo)出的特異性抗體滴度是相似的，隨后，再讓這些小鼠感染SARS-CoV，發(fā)現(xiàn)編碼N蛋白的疫苗會(huì)誘導(dǎo)小鼠分泌更多的促炎癥因子，小鼠體內(nèi)某些白細(xì)胞的肺部滲透也相對(duì)增加，肺病理學(xué)變化相對(duì)更為嚴(yán)重[31]。

相似地，在猴子模型中，針對(duì)SARS-CoV的刺突蛋白的不同表位的抗體，其誘導(dǎo)的反應(yīng)也各不相同，有些可以起到很好的保護(hù)作用，有些則容易引起ADE效應(yīng)[32]。

抗體滴度低也容易引起ADE效應(yīng)，例如在SARS或MERS冠狀病毒感染過(guò)程中，如果增加抗體滴度則可以抑制ADE，并促進(jìn)中和反應(yīng)的發(fā)生[26, 33]。在中和反應(yīng)過(guò)程中，高親和力的抗體還會(huì)比低親和力的抗體保護(hù)效果更好[34]。

具有中和作用的抗體叫做中和性抗體。中和作用指的是抗體Fab段與相應(yīng)的抗原表位結(jié)合，封阻其受體結(jié)合位點(diǎn)或致其構(gòu)象改變，使抗原無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞。 抗體的親和力，通俗來(lái)講是指抗體同抗原結(jié)合的牢固程度。

此外，抗體的亞型不同，其Fc段調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能也各不相同：IgM能夠更有效的激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生促炎癥反應(yīng)，IgG則根據(jù)細(xì)胞表面不同的Fc受體來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，如在SARS-CoV感染過(guò)程中，有些類(lèi)型的Fc受體（FcγRIIa和FcγRIIb）可以介導(dǎo)ADE發(fā)生，有些（FcγRI 和FcγRIIIa）則不能[33]。進(jìn)一步的，同一類(lèi)型的Fc受體的不同剪接體（isoform），引發(fā)的ADE效應(yīng)也不盡相同[35]。

疫苗研發(fā)如何避免ADE？

在新冠疫苗的研發(fā)過(guò)程中，減少ADE風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵在于提高抗體的質(zhì)量，主要包括抗原表位與佐劑的選擇。

抗原表位的選擇尤其重要。此前SARS疫苗的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，在小鼠或猴子身上，有些疫苗一定程度上可以引發(fā)ADE效應(yīng)，或引起由嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理學(xué)變化[20, 23, 36]。究其原因，可能是疫苗中起主要貢獻(xiàn)的優(yōu)勢(shì)抗原表位誘導(dǎo)出的抗體質(zhì)量（主要是滴度）不理想。

所謂佐劑，就是預(yù)先或與抗原同時(shí)注射的物質(zhì)。佐劑可以有效增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答，也可以改變免疫反應(yīng)類(lèi)型。研究顯示，在老年小鼠中，鋁佐劑增強(qiáng)的滅活SARS疫苗可以誘導(dǎo)出高滴度的抗體，但卻是不理想的抗體亞型。此外，不適當(dāng)?shù)淖魟┻€會(huì)改變免疫反應(yīng)類(lèi)型，進(jìn)而影響免疫應(yīng)答過(guò)程，引起肺病理學(xué)變化[36]。

除此之外，疫苗的接種途徑也會(huì)影響其作用。針對(duì)同一種SARS 疫苗，分別經(jīng)鼻腔途徑或肌肉途徑接種，再經(jīng)病毒感染后，前一種途徑的接種者出現(xiàn)的肺部病理學(xué)變化更少[37]。另外也有研究顯示，利用生物手段為疫苗顆粒表面包裝一層外殼，例如在登革熱疫苗顆粒表面包裝磷酸鈣礦化外殼，可以在不影響其保護(hù)效果的同時(shí)，有效避免ADE現(xiàn)象的發(fā)生[38]。

從ADE的發(fā)生機(jī)制入手，也能為疫苗研發(fā)“避雷”。既然大部分ADE效應(yīng)是由細(xì)胞表面 Fc受體介導(dǎo)發(fā)生的，那么封阻細(xì)胞表面的特定Fc受體，則可以防止病毒-抗體復(fù)合物與Fc受體結(jié)合，進(jìn)而阻止ADE效應(yīng)[39]。

要想實(shí)現(xiàn)這一過(guò)程，針對(duì)Fc受體的特異性抗體，或抑制結(jié)合過(guò)程的小分子抑制劑都是不錯(cuò)的選擇，前者可以作為免疫抑制劑使用[40,41]。例如，臨床上對(duì)重癥COVID-19患者使用靜脈注射免疫球蛋白，可以改善患者癥狀[42, 43]，但大范圍是否安全有效還需進(jìn)一步研究。

總之，通過(guò)封阻病毒-抗體復(fù)合物與Fc受體結(jié)合也是一種阻止ADE發(fā)生的手段，但是除了Fc受體外，ADE仍可以通過(guò)前述其他途徑，如補(bǔ)體介導(dǎo)發(fā)生。

因此，在開(kāi)發(fā)疫苗時(shí)，不但要保證誘導(dǎo)出高質(zhì)量的中和抗體，最重要的是還要盡量選擇可以誘導(dǎo)強(qiáng)細(xì)胞免疫的疫苗。實(shí)際上，機(jī)體清除病毒也依賴(lài)于細(xì)胞免疫，因?yàn)橹泻涂贵w只能對(duì)細(xì)胞外的病毒起作用，對(duì)于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的“漏網(wǎng)之魚(yú)”往往無(wú)能為力。病毒在細(xì)胞內(nèi)會(huì)將其蛋白信息表達(dá)在感染的細(xì)胞表面，而殺傷性T細(xì)胞能夠識(shí)別這些信息，從而發(fā)動(dòng)攻擊，將病毒與其感染的細(xì)胞共同殺滅。

同樣重要的是，初次免疫（即疫苗接種）除了誘導(dǎo)出抗體外，還會(huì)產(chǎn)生記憶細(xì)胞。疫苗誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫越強(qiáng)，激活的殺傷性T細(xì)胞就越多，轉(zhuǎn)化的記憶性T細(xì)胞就越多，這樣一來(lái)，在下次病毒感染時(shí)，免疫細(xì)胞行使功能的速度也就越快，從而有效地減少ADE的發(fā)生。因此，疫苗的種類(lèi)選擇也至關(guān)重要。

結(jié) ?語(yǔ)

新冠疫苗研發(fā)至今，已公布的多項(xiàng)動(dòng)物結(jié)果和臨床試驗(yàn)結(jié)果均未出現(xiàn)明確的ADE證據(jù)。但是基于SARS疫苗和MERS疫苗的經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為，在極個(gè)別新冠病毒單克隆抗體中發(fā)現(xiàn)ADE效應(yīng)的確證，大概率只是時(shí)間問(wèn)題。

雖然前文寫(xiě)到，已有研究初步表明新冠病毒的某些單克隆抗體在體外可能存在ADE效應(yīng)，但目前證據(jù)仍不充分。更需要注意的是，體外實(shí)驗(yàn)與體內(nèi)情況往往有較大差距，離臨床表現(xiàn)更是相去甚遠(yuǎn)。機(jī)體經(jīng)抗原免疫后，會(huì)出現(xiàn)針對(duì)多個(gè)表位的多克隆抗體反應(yīng)，即便單個(gè)抗體具有ADE效應(yīng)，也難以影響血清的中和性。

單克隆抗體是由單一B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的、僅針對(duì)某一特定抗原表位的抗體。相應(yīng)的，多克隆抗體是針對(duì)多種抗原表位的不同抗體。

另外，除了疫苗以外，開(kāi)發(fā)單克隆抗體、制備抗體藥物也是一種不錯(cuò)的選擇。單克隆抗體具有分子精度，易于通過(guò)基因工程學(xué)編輯，如僅使用抗體的Fab段、或使用工程學(xué)對(duì)抗體的Fc段進(jìn)行改造（如引入突變），都可以顯著提高安全性[44]。

目前，世界各地的科研團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)發(fā)的新冠疫苗已有百種，其中至少30種已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段（中國(guó)有10種），最快的已經(jīng)開(kāi)展臨床III期，其余還有多種正在動(dòng)物模型上開(kāi)展試驗(yàn)[45]。同時(shí)，單克隆抗體的開(kāi)發(fā)競(jìng)賽也正如火如荼。筆者認(rèn)為，ADE不會(huì)成為新冠疫苗開(kāi)發(fā)過(guò)程中的障礙。

參考文獻(xiàn)

[1] Behring E, Kitasato S. über das Zustandekommen der Diphtherie-Immunit?t und der Tetanus-Immunit?t bei Thieren. Dtsch Med Wochenschrift 1890; 49:1113–1114.

[2] Behring E. Untersuchungen ueber das Zustandekommen der Diphtherie-Immunit?t bei Thieren. Dtsch Med Wochenschrift. 1890; 50:1145–1148.

[3] Lindenmann J. Origin of the terms 'antibody' and 'antigen'. Scand J Immunol. 1984 Apr;19(4):281-5.

[4] Hawkes RA. Enhancement of the infectivity of arboviruses by specific antisera produced in domestic fowls. Aust J Exp Biol Med Sci 1964; 42: 465–482.

[5] Hawkes RA, Lafferty KJ. The enhancement of virus infectivity by antibody. Virology 1967; 33: 250–261.

[6] Halstead SB, O’Rourke EJ. Antibody-enhanced Dengue virus infection in primate leukocyte. Nature 1977; 265: 739–741.

[7] Halstead SB, O’Rourke EJ. Dengue viruses and mononuclear phagocytes. I. Infection enhancement by non-neutralizing antibody. J Exp Med 1977; 146: 201–217.

[8] Halstead SB, O’Rourke EJ, Allison AC. Dengue viruses and mononuclear phagocytes. II. Identity of blood and tissue leukocytes supporting in vitro infection. J Exp Med 1977; 146: 218–229.

[9] Peiris JS, Porterfield JS. Antibody-mediated enhancement of flavivirus replication in macrophage-like cell lines. Nature 1979; 282: 509–511.

[10] Peiris JS., et al. Monoclonal anti-Fc receptor IgG blocks antibody enhancement of viral replication in macrophages. Nature 1981; 289: 189–191.

[11] Daughaday CC., et al. Evidence for two mechanisms of Dengue virus infection of adherent human monocytes: trypsin-sensitive virus receptors and trypsinresistant immune complex receptors. Infect Immun 1981; 32: 469–473.

[12] Schlesinger JJ, Brandriss MW. Antibody-mediated infection of macrophages and macrophage-like cell lines with 17D-yellow fever virus. J Med Virol 1981; 8: 103–117.

[13] Cardosa MJ., et al. Complement receptor mediates enhanced flavivirus replication in macrophages. J Exp Med 1983; 158: 258–263.

[14] Ross GD. Complement receptors. In Encyclopedia of Immunology, Roitt IM, Delves PJ (eds). Academic Press: San Diego, 1992; 388–391.

[15] Petersen, N.C. and J.F. Boyle. Immunologic phenomena in the effusive form of feline infectious peritonitis. Am J Vet Res 1980; 41:868–876.

[16] Weiss, R.C. and F.W. Scott. Antibody-mediated enhancement of disease in feline infectious peritonitis: comparisons with Dengue hemorrhagic fever. Comp Immunol Microbiol Infect Dis 1981; 4:175–189.

[17] Vennema, H., et al. Early death after feline infectious peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virus immunization. J Virol 1990; 64:1407–1409.

[18] Olsen C.W., et al. Monoclonal antibodies to the spike protein of feline infectious peritonitis virus mediate antibody-dependent enhancement of infection of feline macrophages. J Virol 1992; 66:956–965.

[19] https://www.fox5ny.com/news/feline-coronavirus-treatment-could-stop-spread-of-covid-19-in-humans-doctor-says

[20] Yang ZY., et al. Evasion of antibody neutralization in emerging severe acute respiratory syndrome coronaviruses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jan 18; 102(3): 797–801.

[21] Kam YW., et al. Antibodies against trimeric S glycoprotein protect hamsters against SARS-CoV challenge despite their capacity to mediate FcγRII-dependent entry into B cells in vitro. Vaccine. 2007 Jan 8;25(4):729-40. Epub 2006 Aug 22.

[22] Yip MS., Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus. Virol J. 2014 May 6;11:82. doi: 10.1186/1743-422X-11-82.

[23] Liu L., et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight 2019;4, e123158.

[24] Yip MS., et al Antibody-dependent enhancement of SARS coronavirus infection and its role in the pathogenesis of SARS Hong Kong Med J 2016;22(Suppl 4):S25-31

[25.] Iwasaki A., et al. The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19. Nat Rev Immunol. 2020 Apr 21.

[26] Wan Y., et al. Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry. J Virol. 2020 Feb 14;94(5). pii: e02015-19.

[27] Tetro JA. Is COVID-19 receiving ADE from other coronaviruses? Microbes Infect. 2020 Mar;22(2):72-73.

[28] Li H., et al. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet. 2020 Apr 17. pii: S0140-6736(20)30920-X.

[29] Wang S., et al. An antibody-dependent enhancement (ADE) activity eliminated neutralizing antibody with potent prophylactic and therapeutic efficacy against SARS-CoV-2 in rhesus monkeys. bioRxiv. Posted July 27, 2020.

[30] Hoepel W., et al. Anti-SARS-CoV-2 IgG from severely ill COVID-19 patients promotes macrophage hyper-inflammatory responses. bioRxiv. Posted July 13, 2020.

[31] Yasui F., et al. Prior immunization with severe acute respiratory syndrome (SARS)-associated coronavirus (SARS-CoV) nucleocapsid protein causes severe pneumonia in mice infected with SARS-CoV. J. Immunol. 2008;181, 6337–6348.

[32] Wang Q., et al. Immunodominant SARS coronavirus epitopes in humans elicited both enhancing and neutralizing effects on infection in non-human primates. ACS Infect. Dis. 2016;2, 361–376.

[33] Li H., et al. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet. 2020 Apr 17. pii: S0140-6736(20)30920-X.

[34] Pierson TC., et al. Structural insights into the mechanisms of antibody-mediated neutralization of flavivirus infection: implications for vaccine development. Cell Host Microbe 2008;4, 229–238.

[35] Yuan FF., et al. Influence of FcγRIIA and MBL polymorphisms on severe acute respiratory syndrome. Tissue Antigens 2005;66, 291–296.

[36] Bolles M., et al. A double-inactivated severe acute respiratory syndrome coronavirus vaccine provides incomplete protection in mice and induces increased eosinophilic proinflammatory pulmonary response upon challenge. J. Virol. 2011;85, 12201–12215.

[37] Du L., et al. The spike protein of SARS-CoV — a target for vaccine and therapeutic development. Nat. Rev. Microbiol. 2009;7, 226–236.

[48] Wang X., et al. Biomimetic inorganic camouflage circumvents antibody-dependent enhancement of infection. Chem Sci. 2017 Dec 1;8(12):8240-8246.

[49] Fu Y., et al. Understanding SARS-CoV-2-Mediated Inflammatory Responses: From Mechanisms to Potential Therapeutic Tools. Virol Sin. 2020 Mar 3.

[40] van Mirre E., et al. IVIg-mediated amelioration of murine ITP via FcgammaRIIb is not necessarily independent of SHIP-1 and SHP-1 activity. Blood. 2004 Mar 1;103(5):1973; author reply 1974.

[41] Veri MC., et al. Monoclonal antibodies capable of discriminating the human inhibitory Fcgamma-receptor IIB (CD32B) from the activating Fcgamma-receptor IIA (CD32A): biochemical, biological and functional characterization. Immunology. 2007 Jul;121(3):392-404.

[42] Cao W., et al. High- Dose Intravenous Immunoglobulin as a Therapeutic Option for Deteriorating Patients With Coronavirus Disease 2019. Open Forum Infectious Diseases 2020;7.

[43] Shao Z., et al. Clinical efficacy of intravenous immunoglobulin therapy in critical patients with COVID-19: A multicenter retrospective cohort study. medRxiv. Posted April 20, 2020.

[44.] 57. Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2 Vaccines: Status Report. Immunity. 2020 Apr 14;52(4):583-589.

[45] Le TT., et al. Evolution of the COVID-19 vaccine development landscape. Nat Rev Drug Discov. 2020 Sep 4. doi: 10.1038/d41573-020-00151-8.