fMRI類型

傳統(tǒng)的功能性磁共振成像有兩種類型：任務態(tài)和靜息態(tài)。后者有時也被稱為無任務fMRI。

任務態(tài)功能磁共振成像(tfMRI)的重點是研究人員用來探測局部大腦激活或連接的感興趣的條件或事件。fMRI記錄是對神經(jīng)元活動的連續(xù)和間接測量。因此，BOLD信號的絕對值無意義。相反，在兩個或多個條件之間BOLD信號的差異被用來推斷與任務相關(guān)的有意義的神經(jīng)關(guān)聯(lián)或基質(zhì)。這種對比(即兩個或多個條件之間的比較)也可以幫助減少來自非特定源的噪聲，隨機噪聲將部分抵消。tfMRI研究的一個簡單例子是考察與面部圖像表征相關(guān)的大腦激活。為了確定當我們看到一張面孔時大腦的哪個區(qū)域是激活的，就可以將感興趣條件(如呈現(xiàn)面孔的試次)和控制條件(如沒有任何刺激的試次或間隔)之間進行對比。

tfMRI研究最常用的兩種實驗范式是block設計和事件相關(guān)(ER)設計。Block設計包括“on”和“off”周期，“on”代表刺激呈現(xiàn)的一段時間(如呈現(xiàn)30s的面孔圖像)，“off”代表基線(如呈現(xiàn)10s的無面孔圖像間隔)。ER設計將實驗分割成間隔的事件，這能夠考察與事件類型相關(guān)的大腦活動過程。重要的是，Block和ER設計都需要隨機化(例如，block或試次順序)，以確保檢測到真正的大腦信號。圖1展示了block設計和ER設計的例子，以及它們相關(guān)的設計矩陣。

與tfMRI研究相反，靜息態(tài)fMRI (rsfMRI)研究沒有明確的任務要求(即不需要行為或認知參與)，并在fMRI BOLD信號中研究自發(fā)的大腦活動。在此過程中，通常要求參與者放松，保持清醒，睜眼或閉眼。在睜眼條件下，十字注視或自然的觀看(例如，電影)可以用來防止睡意，并盡量減少因睡意引起的潛在頭部運動。與tfMRI不同，rsfMRI研究并不關(guān)注對比研究，因為沒有特定的刺激或感興趣的事件。相反，靜息態(tài)研究是一種大腦自發(fā)活動的測量方法，其中功能連接(即不同腦區(qū)測量的BOLD信號之間的時間相關(guān)性)是最常見的研究方法。因此，tfMRI的研究問題主要集中在與任務相關(guān)的大腦活動或連接上，而rsfMRI研究的是大腦區(qū)域間更普遍的系統(tǒng)連接模式。

預處理

核磁共振成像掃描儀測量的BOLD信號能夠間接地捕捉到由代謝和血管過程引起的神經(jīng)元活動。眾所周知，它對運動相關(guān)的偽影和生理噪聲，以及隨機過程導致的設備不穩(wěn)定非常敏感，如熱波動或硬件不穩(wěn)定性。因此，fMRI數(shù)據(jù)去噪不僅對提高數(shù)據(jù)質(zhì)量至關(guān)重要，而且有助于提高研究的可重復性和可靠性。下面簡要介紹幾個典型的預處理步驟。根據(jù)數(shù)據(jù)類型、采集協(xié)議和研究問題，預處理過程中包含的確切順序和步驟可能有所不同。為了確保獲得高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，研究人員可以對每個預處理步驟的輸出圖像進行視覺檢查。數(shù)據(jù)質(zhì)量控制的例子如下。

時間層校正

平面回波成像(EPI)是該領域最常用的功能磁共振成像采集序列。它通常通過連續(xù)刺激并讀出單個層的信號(即頻率和相位編碼)來獲得每次重復時間(TR)的大腦圖像。由于統(tǒng)計分析主要是關(guān)于BOLD信號的時間過程，時間層校正對于任務態(tài)和靜息態(tài)fMRI在長TR (＞1s)采集時對齊BOLD信號的時間是至關(guān)重要的。例如，如果將TR設置為2s采集50個層，則每層的采集時間為2000ms/50=40ms，在不同的信號相位進行采樣。時間層校正可以通過選擇一個層(通常是中間的層)作為層參考，并根據(jù)層參考的采集時間，將剩余的層暫時對準給定的數(shù)量來補償信號相位上的采樣位移。另一種方法是在tfMRI分析中包含時域?qū)?shù)。當使用時間層校正時，這些模型回歸器處理時間層效應，同時繞過在重采樣階段的時間插值。值得注意的是，在最近的fMRI研究中，由于血流動力學反應功能的緩慢性質(zhì)，使用同時多層(多波段)采集序列(TRs＜1s)大大減少了層間的時間差，因此時間層校正就變得不那么必要。

運動校正(頭動校正)

在掃描儀中，參與者在獲取圖像的過程中總是挪動身體，這會導致隨后圖像在時間過程中的位置不匹配。這種類型的運動偽影可以通過簡單的剛體變換部分糾正。使用一個參考像(例如，通常是第一個或中間的那個)，這種變換通過在X，Y，Z方向上的三次平移和圍繞X，Y和Z軸的三次旋轉(zhuǎn)估計六個校正參數(shù)，將每個單獨的像與參考像對齊。運動校正可以解釋像之間的空間錯位，但不能校正運動帶來的副效應。為了減少頭部運動效應帶來的影響，可以在后期(即統(tǒng)計分析過程中)進一步使用頭動校正。

空間平滑

空間平滑是通過對數(shù)據(jù)應用一個模糊(例如，高斯)核來實現(xiàn)的，該核對幾個相鄰體素的連接強度進行加權(quán)平均以減少噪聲。被平滑或模糊的體素的數(shù)量由核的大小決定，由高斯核的半值全寬(FWHM)定義。盡管沒有黃金標準的平滑量，但根據(jù)一般經(jīng)驗是將FWHM的大小設置為原始數(shù)據(jù)中體素大小的1.5倍?？臻g平滑可以提高高斯隨機場理論的信噪比，增強統(tǒng)計假設的有效性。它還可以適應被試間的功能和解剖上的變異性，從而有助于發(fā)現(xiàn)個體間的共性。然而，值得注意的是，空間平滑會導致數(shù)據(jù)的空間特異性降低，由于空間精度降低，可能會影響接下來的統(tǒng)計分析。

畸變校正

與運動校正和空間平滑相似，畸變校正同樣適用于任務態(tài)和靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)。幾何畸變是由磁場的不均勻性引起的。這些畸變會進一步與頭部運動相互作用，使功能像和高分辨率結(jié)構(gòu)像之間的配準變得困難。為了解釋這些影響，有研究人員開發(fā)了各種利用已獲得的場圖的方法來描繪場不均勻性的空間分布，以及其他方法，包括點擴散函數(shù)，反向梯度和使用t1加權(quán)圖像的非線性配準。

時域濾波

時域濾波的目的是通過濾除無關(guān)頻段的數(shù)據(jù)來提高數(shù)據(jù)的信噪比。如高通濾波(即去除低于臨界值的低頻信號)可以捕獲和去除慢掃描漂移。相比之下，低通濾波(即去除臨界頻率以上的高頻信號，例如0.1 Hz)可以用于rsfMRI，以聚焦于可能是神經(jīng)源的低頻波動。此外，時域濾波可能會影響數(shù)據(jù)中有效的時間自由度，從而影響統(tǒng)計檢驗。一般情況下，推薦高通濾波，低通濾波通常不被認為是一個有效的去噪步驟。

生理噪聲

除了前面提到的運動偽影和幾何畸變，生理也是BOLD信號混淆的另一個主要來源。由此產(chǎn)生的噪音通常發(fā)生在腦干邊緣以及主動脈、靜脈和腦室周圍。為了控制這種影響并減少與生理相關(guān)的腦信號波動，心臟和呼吸反應可以作為fMRI分析的協(xié)變量。在對生理過程進行典型線性建模等分析時需謹慎，因為這些分析可能也會消除與感興趣的神經(jīng)活動相關(guān)的真實信號(例如，與喚醒任務相關(guān)的變化)。另外，在小于1s的短TR內(nèi)可以減少噪聲，在TR小于400ms時可以消除噪聲，因為呼吸和心跳頻率不是混疊的，并且能夠在頻譜中精確地指出信號的時間進程。

進一步去噪

除了從剛體變換中得到的6個校正參數(shù)外，還可以計算出其他參數(shù)，如時域?qū)?shù)、頭動校正參數(shù)的平方，以進一步解釋運動偽影。在過度運動的情況下，可以對數(shù)據(jù)進行刪失或刪除(即，刪除被試的運動超過設定閾值的像)。在使用這種方法時，報告用于刪失或刪除的標準和閾值以及受影響的時間點的百分比是非常重要的。識別的掃描數(shù)據(jù)是否調(diào)零，是否排除在后續(xù)分析之外，或插補新的數(shù)據(jù)，都應該進行報告。

或者，可以使用更先進的模型來更好地描述運動模式或數(shù)據(jù)中的生理噪聲，從而最大化地減少這些因素帶來的影響。例如，基于成分的噪聲校正(CompCor)方法使用主成分分析(PCA)從參考噪聲感興趣區(qū)域(ROI，如白質(zhì)、腦室等區(qū)域)提取時間序列。假設噪聲ROI的波動不太可能與神經(jīng)信號相關(guān)，因此可以作為協(xié)變量來解釋灰質(zhì)BOLD信號中的噪聲效應。此外，基于獨立成分分析(ICA)的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法常用于數(shù)據(jù)去噪。除了手動對噪聲成分進行分類外，研究人員還可以利用自動去噪方法，如ICA-AROMA和FSL-FIX。

配準和標準化

組水平統(tǒng)計分析所需的預處理流程的最后一步是配準和標準化。除了大腦大小和形狀的個體差異之外，每個參與者在掃描儀中的位置也會有所不同，從而導致獲得的大腦數(shù)據(jù)不匹配。為了使這些差異最小化，讓每個個體數(shù)據(jù)集具有可比性，需要通過線性和非線性算法將去噪后的個體數(shù)據(jù)重采樣至一個通用的或標準的模板。對于一般基于像的配準和標準化，通常使用單個高分辨率結(jié)構(gòu)像(T1加權(quán))和標準的大腦模板(如MNI152模板)。根據(jù)研究問題和樣本的特點，可以制作組平均圖，并作為模板使用?；诒砥拥呐錅士梢赃M一步改善參與者的皮層對應情況。對于基于表皮層的配準，結(jié)構(gòu)T1和T2加權(quán)掃描可用于分割灰白質(zhì)，并將得到的皮層表示為三角形網(wǎng)格。

上述的許多步驟都包含在fMRI研究的默認預處理流程中，操作順序和采取的確切方法各不相同。研究人員可以利用成熟的預處理流程包或軟件(例如，F(xiàn)mriprep、HCP workbench、FSL、FreeSurfer和SPM)來實現(xiàn)圖像預處理和分析。

質(zhì)量控制

為確保數(shù)據(jù)質(zhì)量，研究人員應該及時檢查其數(shù)據(jù)。此外，建議對原始數(shù)據(jù)和預處理輸出圖像進行目視檢查。可以計算出數(shù)據(jù)質(zhì)量控制(QC)以便進一步的檢查，其中包括時域信噪比(tSNR)圖和運動相關(guān)參數(shù)。在fMRI中，每個體素的tSNR定義為隨時間的平均信號強度與信號強度標準差的比值；后者是評估fMRI數(shù)據(jù)質(zhì)量的重要指標。一般來說，高tSNR值表明數(shù)據(jù)質(zhì)量良好，不同的腦區(qū)之間存在差異。頭部運動相關(guān)參數(shù)也是常用的質(zhì)量控制指標。例如，均方根(RMS)，相對或絕對位移，幀位移和DVARS(時間差分后的數(shù)據(jù)空間均方根)。在設計研究和序列時，應該考慮數(shù)據(jù)質(zhì)量，例如，為每種條件(在tfMRI中)或為總采集長度(在rsfMRI中)提供足夠的數(shù)據(jù)點。

統(tǒng)計分析

假設vs數(shù)據(jù)驅(qū)動分析

研究問題在很大程度上可以被認為是假設驅(qū)動、數(shù)據(jù)驅(qū)動或兩者的結(jié)合。需要不同的方法和分析來解決不同的研究問題。廣義上講，假設驅(qū)動的研究問題涉及檢驗分析之前推測的特定效應，而數(shù)據(jù)驅(qū)動的研究問題允許相對自由地檢測感興趣的模式或效應。鑒于任務態(tài)和靜息態(tài)功能磁共振成像研究的性質(zhì)，假設檢驗主要應用于tfMRI研究，而數(shù)據(jù)驅(qū)動方法則更多的用于rsfMRI研究。

單變量vs多變量分析

從變量數(shù)量的角度來看，fMRI研究的統(tǒng)計分析也可視為單變量的或多變量的。在fMRI研究背景下，體素方面的分析被認為是大規(guī)模單變量的，因為相同的檢驗在大量體素中重復執(zhí)行。這種類型的分析需要使用非常嚴格的多重比較校正(即，校正所有檢驗過的體素)。相比之下，多變量方法同時考慮來自多個體素的信息，這可以在不需要校正的情況下獲得相對更大的統(tǒng)計效力。以大腦中的面孔表征為例，一個簡單的大規(guī)模單變量分析可以用來檢驗哪些腦區(qū)或體素簇在面孔出現(xiàn)時被激活。然而，要評估某些腦區(qū)在這樣的任務環(huán)境中是否相互關(guān)聯(lián)或共同激活，需要一種多變量方法(即，檢驗與面部特征相關(guān)腦區(qū)的協(xié)方差模式)。

全腦分析vs區(qū)域分析

根據(jù)研究問題和采集協(xié)議，分析可能集中在整個大腦或特定的大腦結(jié)構(gòu)或區(qū)域。感興趣區(qū)域(ROI)可以通過限制搜索區(qū)域來檢測特定的神經(jīng)效應。在大多數(shù)情況下，ROI的選擇是基于研究人員對特定腦區(qū)的先驗知識，或者基于數(shù)據(jù)中出現(xiàn)的模式。但要注意的是，這種做法應該謹慎使用。無論搜索區(qū)域定義如何，分析都可以在不同的水平或尺度上進行，從個體體素(在基于像的分析中)或頭頂(在基于表皮層的分析中)到概括性的量(例如，平均系數(shù))。

被試水平vs組水平分析

在fMRI研究中，分析是在兩個水平上進行的：被試和組水平。由于tfMRI和rsfMRI處理不同的研究問題，并采用不同的分析方法，接下來將分別闡述。本質(zhì)上，被試水平的分析涉及模型擬合以估計被試內(nèi)效應，隨后的組水平或二階分析需要統(tǒng)計閾值來推斷被試間效應。

任務態(tài)fMRI

①研究問題舉例：在參與者中，哪些腦區(qū)與面孔或位置表征有關(guān)，哪些腦區(qū)對面孔表征的反應比位置表征的反應更強烈，反之亦然？

②實驗任務：用block設計呈現(xiàn)面孔和位置圖像。

③被試水平分析：使用一般線性模型(GLM)，其中每個回歸器捕獲一種條件(即，一個回歸器用于面孔圖像block，一個回歸器用于位置圖像block)?；貧w器組合被稱為設計矩陣。由于fMRI數(shù)據(jù)是時間序列，設計矩陣中的回歸器指定每個事件或試次的時間戳(例如，相對于掃描開始的面孔圖像block的開始時間和持續(xù)時間)。所有的事件或試次都應該作為回歸變量包含在設計矩陣中，包括可能不那么感興趣的事件。除了任務回歸量，混淆回歸量(例如，頭動，生理偽影)也可以作為模型中的協(xié)變量。使數(shù)據(jù)中的解釋方差最大化，并增加模型的擬合度(見圖1和圖2中的設計矩陣示例)。一旦設定了設計矩陣，就可以將預處理過的數(shù)據(jù)作為輸入模型，并估計模型中每個回歸變量的beta值。重要的是，由于BOLD信號是與血流動力學響應函數(shù)(HRF)卷積的未測量神經(jīng)信號的乘積，所以在擬合時間序列數(shù)據(jù)之前，GLM中指定的回歸量應該與標準的HRF卷積(即BOLD信號加噪聲)。請注意，每個單獨的數(shù)據(jù)集包含大量的體素，模型將分別適用于每個體素測量的時間序列，從而得到每個回歸量的beta值圖像。通過估計的beta權(quán)重，可以檢驗面孔表征和位置表征的beta權(quán)重的差異。

④組水平分析：從被試水平分析中估計出的對比圖像是組水平分析的輸入。與前面的分析類似，給出了GLM和設計矩陣。然而，在這個階段，回歸量代表的是參與者的信息，而不是刺激時間。例如，最簡單的組水平分析是對所有參與者大腦中面孔表征效應進行單樣本t檢驗。在此分析的設計矩陣中，需要指定一個包含一系列[1]的單一回歸器。另外，獨立樣本t檢驗可以用來檢驗兩個不同組的參與者之間的差異。

⑤其他方法：除了GLM分析之外，常用的方法有：多體素模式分析(MVPA)，可用于識別面孔、位置等激活模式；表征相似性分析(RSA)，可以檢測BOLD信號中的反應相似性；動態(tài)因果模型(DCM)，該模型使用貝葉斯框架從大腦活動測量中推斷出潛在的神經(jīng)元動力學。

靜息態(tài)fMRI

①研究問題舉例：焦慮組和健康對照組之間的功能連接有什么不同？

②實驗任務：盡管rsfMRI研究沒有使用其他任務，但在數(shù)據(jù)采集過程中，參與者可能需要保持睜眼，注視屏幕上呈現(xiàn)的十字注視點。

③被試水平分析：經(jīng)過預處理和去噪后，每個個體的全腦時間序列數(shù)據(jù)可用于獲得相關(guān)統(tǒng)計量。使用rsfMRI數(shù)據(jù)可以進行各種不同的分析。這里以全/部分連通性矩陣為例。首先，將大腦細分為一系列區(qū)域(也稱為節(jié)點)。這些腦區(qū)可以通過使用現(xiàn)有的功能分割模板或從數(shù)據(jù)中生成特定樣本模板(例如，使用ICA)來界定。提取每個節(jié)點的平均BOLD時間序列，計算每對節(jié)點的點到點的連接強度。例如，可以使用皮爾遜相關(guān)來計算連接強度。將所有節(jié)點對的連接強度組合成一個全腦連接網(wǎng)絡矩陣。如果在控制所有其他節(jié)點的影響的情況下計算每對節(jié)點的系數(shù)，則稱為部分連接性網(wǎng)絡矩陣。每個參與者的這些矩陣可以輸入到隨后的組水平分析中(圖3)。

④組水平分析：給定全腦或部分連接矩陣，可以研究焦慮組和對照組之間的連接模式的差異。這里的組水平設計矩陣和回歸與tfMRI中使用的相同，模型分別擬合至連接性網(wǎng)絡矩陣中的每條邊。多重比較和閾值校正方法與tfMRI相同。為了進一步理解組間差異的含義，可以將這些差異與認知或行為結(jié)果聯(lián)系起來，并檢驗連接模式的差異是否可以解釋行為上的差異。

⑤其他方法：靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析適合使用探索性的方法。例如，獨立成分分析(ICA)可用于數(shù)據(jù)降維；圖論方法可以用于從網(wǎng)絡矩陣中估計局部和全局的概括性測量。除了靜息態(tài)功能連接的分析方法外，滑動窗口分析、點過程分析和隱馬爾可夫模型等時變連接(隨時間變化的動態(tài)連接)方法也得到了廣泛的應用。

fMRI的目的是利用BOLD信號來測量神經(jīng)元的活動，BOLD信號是一種間接指標，會受到與神經(jīng)元活動無關(guān)的各種因素的影響。因此，對這些信號中得出的結(jié)果進行解釋時，必須謹慎。同樣重要的是，要注意這些結(jié)果通常是相關(guān)性質(zhì)的，不能提供因果推斷。對于功能連接的結(jié)果，相關(guān)系數(shù)通常被解釋為連接強度的指標，其值越大，表明兩個區(qū)域之間的連接越強。此外，基于明顯相關(guān)性的功能連接和其他類似的測量可能受到各種因素的影響，因而對神經(jīng)耦合等方面的解釋也應更加謹慎。

參考來源：

Brodoehl, S., Gaser, C., Dahnke, R., Witte, O.W., Klingner, C.M.. (2020). Surface-based analysis increases the specificity of cortical activation patterns and connectivity results. Scientific Reports.

Ciric, R., Wolf, D.H., Power, J.D., Roalf, D.R., Baum, G.L., Ruparel, K., Shinohara, R.T., Elliott, M.A., Eickhoff, S.B., Davatzikos, C., Gur, R.C., Gur, R.E., Bassett, D.S., Satterthwaite, T.D.. (2017). Benchmarking of participant-level confound regression strategies for the control of motion artifact in studies of functional connectivity. NeuroImage.

Gorgolewski, K.J., Poldrack, R.A.. (2016). A practical guide for improving transparency and reproducibility in neuroimaging research. PLoS Biology.

Griffanti, L., Douaud, G., Bijsterbosch, J., Evangelisti, S., Alfaro-Almagro, F., Glasser, M.F., Duff, E.P., Fitzgibbon, S., Westphal, R., Carone, D., Beckmann, C.F., Smith, S.M.. (2017). Hand classification of fMRI ICA noise components. NeuroImage.

Habeck, C.G.. (2010). Basics of multivariate analysis in neuroimaging data. Journal of Visualized Experiments.

Logothetis, N.K.. (2008). What we can do and what we cannot do with fMRI. Nature.

Lu, W., Dong, K., Cui, D., Jiao, Q., Qiu, J.. (2019). Quality assurance of human functional magnetic resonance imaging: a literature review. Quantitative Imaging in Medicine and Surgery.

Morgan, P.S., Bowtell, R.W., McIntyre, D.J.O., Worthington, B.S.. (2004). Correction of spatial distortion in EPI due to inhomogeneous static magnetic fields using the reversed gradient method. Journal of Magnetic Resonance Imaging.

Pruim, R.H.R., Mennes, M., van Rooij, D., Llera, A., Buitelaar, J.K., Beckmann, C.F.. (2015). ICA-AROMA: a robust ICA-based strategy for removing motion artifacts from fMRI data. NeuroImage 112, 267–277.

Salimi-Khorshidi, G., Douaud, G., Beckmann, C.F., Glasser, M.F., Griffanti, L., Smith, S.M.. (2014). Automatic denoising of functional MRI data: combining independent component analysis and hierarchical fusion of classifiers. NeuroImage 90, 449–468.

Vul, E., Harris, C., Winkielman, P., Pashler, H.. (2009). Puzzlingly high correlations in fMRI studies of emotion, personality, and social cognition. Perspectives on Psychological Science 4 (3), 274–290.

Zeng, H., Constable, R.T.. (2002). Image distortion correction in EPI: comparison of field mapping with point spreadfunction mapping. Magnetic Resonance in Medicine.