阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD），俗稱“老年癡呆癥”，是一類主要發(fā)生于老年人且以進行性認知功能障礙、行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。隨著人類平均壽命的增長，阿爾茨海默病的患病率也在不斷上升。

中國老齡協(xié)會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國60歲及以上老年人中阿爾茲海默病患者約有1507萬，對家庭、社會造成巨大負擔(dān)。遺憾的是，盡管科學(xué)界在老年癡呆癥上投入了許多精力，但目前仍然沒有十分有效的治療方案來預(yù)防或治愈阿爾茨海默病。

2022年11月16日，美國麻省理工學(xué)院（MIT）蔡立慧團隊在 Nature 上發(fā)表了題為：APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes 的研究論文。

該研究構(gòu)建了阿爾茨海默病最強的遺傳風(fēng)險因子——APOE4 在衰老人類大腦中的轉(zhuǎn)錄作用的單細胞圖譜，并建立了APOE4、膽固醇、髓鞘形成和記憶之間的功能聯(lián)系，為阿爾茨海默病的治療提供了機會。

論文通訊作者、MIT神經(jīng)科學(xué)家蔡立慧教授表示，這篇論文通過對死后人類大腦的單細胞測序清晰地表明，APOE4以一種基因型特異性的方式對不同腦細胞類型產(chǎn)生非常明顯的影響。令人鼓舞的是，這項研究已經(jīng)在小鼠模型上觀察到了挽救少突膠質(zhì)細胞功能和髓鞘形成的方法。

遺傳變異是阿爾茨海默病最主要的危險因素，全基因組關(guān)聯(lián)分析研究表明，APOE4是阿爾茨海默病最強的遺傳風(fēng)險因子，40%-50%的阿爾茨海默病患者都存在APOE4。當有一個拷貝的APOE4時，阿爾茨海默病患病風(fēng)險將增加3倍，當兩個拷貝都是APOE4時，患病風(fēng)險將提高8-12倍。

多項研究發(fā)現(xiàn)，APOE4與β-淀粉樣蛋白沉積增加、tau蛋白過度磷酸化和聚集、認知能力下降加速相關(guān)。然而，APOE4介導(dǎo)這些效應(yīng)的機制還不完全清楚。因此，闡明APOE4誘發(fā)阿爾茲海默病的分子機制和細胞途徑，對預(yù)防和治愈阿爾茲海默病十分重要。

APOE是一種脂質(zhì)和膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白，APOE4是其中一種等位基因形式，它改變了脂質(zhì)結(jié)合區(qū)域的可及性，從而干擾了膽固醇和脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運能力。為了更全面地了解APOE4對人腦的影響，研究團隊首先對32名死者的前額葉皮層（大腦的認知中心）組織進行了單細胞核轉(zhuǎn)錄組測序（snRNA-seq）。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05439-w