雙疾病分析的典型模式：新冠病毒感染與其并發(fā)癥/SCI論文/科研/研究生/生信分析熱點思
正值陽過/陽康/王重陽時，這時的純生信分析豈非應(yīng)情應(yīng)景
新冠肆虐，正值大家瘋狂玩梗、苦中作樂之時，小云雖嗅不出什么商機，但是對生信分析的老本行卻非常敏感，可以大膽預(yù)測一波，新冠病毒相關(guān)的生信挖掘思路必然會伴隨而來。
過去新冠患者偏少，且限于安全性等問題，不少科研工作者接觸不到足夠的患者臨床數(shù)據(jù)。那么現(xiàn)在，伴隨著新冠的大范圍發(fā)生，相信各個醫(yī)院手頭都有不少患者的新冠感染臨床數(shù)據(jù)，這剛好可以用作后續(xù)的各種分析和挖掘。
小云曾多次分享過“雙疾病分析”這個點，并且對其優(yōu)勢大書特書，有感興趣的粉絲也可以翻翻小云的往期文章。“雙疾病分析”分析的關(guān)鍵是能獲得兩種有相關(guān)性的疾病，那么新冠病毒感染及其并發(fā)癥則剛好滿足這個特征，比如小云檢索發(fā)現(xiàn)，根據(jù)當前報道顯示，新冠感染可能和如下疾病有關(guān)：
一、呼吸窘迫綜合征，表現(xiàn)為呼吸困難、缺氧、紫紺、呼吸衰竭。
二、膿毒癥，表現(xiàn)為高熱，伴有全身的感染中毒癥狀，嚴重者可以出現(xiàn)休克、死亡。
三、凝血功能障礙，血管內(nèi)可以出現(xiàn)血栓形成，出現(xiàn)DIC，可以表現(xiàn)為皮膚的瘀點、瘀斑，嚴重者可以出現(xiàn)腔道出血。
四、心肌炎，可以表現(xiàn)為心律失常、心肌酶升高，嚴重者可以出現(xiàn)心功能衰竭。
五、并發(fā)肝損傷，表現(xiàn)為肝生化的異常。
六、可以并發(fā)急性腎損傷，表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、少尿，嚴重者可以出現(xiàn)急性腎衰。
七、可以并發(fā)腦膜炎，有個別病例報道可以并發(fā)腦膜炎，表現(xiàn)為頭疼、嘔吐、腦膜刺激征。
八、繼發(fā)細菌、真菌等感染
那么，具體如何進行分析了？我們就具體分享一篇8+的純生信分析的新冠病毒感染與其并發(fā)癥相關(guān)文章，進行示例展示，方便大家復(fù)現(xiàn)。（如果沒有分析思路或者文獻復(fù)現(xiàn)有困難，可以找小云，超多創(chuàng)新性高的分析思路和分析服務(wù)供你選擇?。?/strong>
題目：整合生物信息學(xué)分析篩選新冠肺炎相關(guān)慢性蕁麻疹的潛在關(guān)鍵生物標志物
雜志：Front Immunol
影響因子：IF=8.8
發(fā)表時間：2022年12月
研究思路
分別用CU（chronic urticaria）數(shù)據(jù)集GSE72540和COVID-19數(shù)據(jù)集GSE164805作為訓(xùn)練集，GSE57178用于驗證數(shù)據(jù)。篩選出CU和COVID-19所共有的差異基因（DEGs）后，再進行基因富集分析、WGCNA、PPI網(wǎng)絡(luò)和免疫浸潤分析。此外，機器學(xué)習(xí)LASSO回歸篩選出關(guān)鍵基因。最后，構(gòu)建關(guān)鍵基因的網(wǎng)絡(luò)分析、基因-轉(zhuǎn)錄因子-miRNA-lncRNA調(diào)控分析和藥物-基因分析，并利用RNA表達譜數(shù)據(jù)進行結(jié)構(gòu)驗證（如下圖）。
分析結(jié)果
1. 獲取COVID-19和?CU（chronic urticaria）共享的差異表達基因
圖2A、B顯示COVID-19數(shù)據(jù)集GSE72540和CU數(shù)據(jù)集GSE164805中的基因標準化；火山圖所示GSE72540中1033種不同表達的mRNA（DEmRNA）以及GSE164805中的6705個DEmRNA（如圖2C、D）。熱圖顯示了100個DEmRNA（圖2E、F中）。最終識別出322個CU和COVID-19共享的DEGs。
圖2?COVID-19和 CU（chronic urticaria）共享的差異表達基因
2. 鑒定疾病相關(guān)的關(guān)鍵模塊
WGCNA分析用于識別CU相關(guān)的五個基因模塊（棕色、藍色、青綠色、綠色和黃色）。動態(tài)樹切割算法展示分析結(jié)果（圖3A）及其相關(guān)性如圖3B所示。棕色、藍色和青綠色模塊的基因與CU呈正相關(guān)，綠色和黃色模塊基因與CU呈負相關(guān)（圖3C）。通過in-depth計算識別顏色模塊與基因意義的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)綠色模塊和基因顯著性為0.85（P值=1.7E-3）（圖3D）。
圖3與疾病特征相關(guān)的基因模塊鑒定
3. PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建
為了探索上述共同差異表達基因的相互作用關(guān)系，我們將建立WGCNA識別出的關(guān)鍵基因，利用STRING工具進行PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。網(wǎng)絡(luò)中總共有54個節(jié)點和168個邊緣（圖4A）。最具關(guān)聯(lián)性的前30個基因PPI網(wǎng)絡(luò)如圖4B所示。作者挑選出了2個模塊。其中一個有9個節(jié)點和36條邊（圖4C），而另一個有七個節(jié)點和13條邊（圖4D）。
圖4??差異基因的ppi網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建
4.差異基因的hub基因獲取
通過整合的生物信息學(xué)分析，鑒定出9個hub基因，包含CD86、FCGR3A、AIF1、CD163、CCL4、TNF、CYBB、MMP9和CCL3（圖5A-B）。進一步探討hub基因的作用功能。如圖5C所示，hub基因參與單核細胞的免疫調(diào)節(jié)遷移、2型免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)和陽性單核細胞遷移的調(diào)節(jié)。同時，病毒蛋白與細胞因子和細胞因子受體、Toll樣受體的相互作用信號通路和IL-17信號通路仍然是主要的富集途徑（圖5D）。
圖5 ?差異基因的hub基因獲取及功能分析
5. 雙疾病相關(guān)的關(guān)鍵基因獲得及預(yù)后模型構(gòu)建
LASSO回歸分析鑒定出3個關(guān)鍵基因FCGR3A、CCL3和TNF（圖6A-B）；利用ROC曲線評估每個基因的診斷特異性和敏感性，在訓(xùn)練集GSE72540的分析結(jié)果如下：FCGR3A（曲線下面積（AUC）0.9625，P值=0.0010），TNF（AUC 0.9375，P值=0.0019）和CCL3（AUC 0.95，P值=0.0019）（圖6C），表明3個基因均具有較好的預(yù)測能力。
6. 兩種疾病的免疫浸潤相關(guān)分析
利用CIBERSORT算法研究CU和COVID-19免疫浸潤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CU和COVID-19中22個免疫細胞的比例為如圖7A、B所示。如圖7C所示，相關(guān)性CU中每種免疫細胞的相關(guān)性分析表明肥大細胞活化與樹突狀細胞顯著相關(guān)；如圖7D所示，巨噬細胞M0與CD8T細胞、B細胞記憶、原始B細胞等顯著相關(guān)。
圖7??兩種疾病的免疫浸潤相關(guān)分析
7. 英夫利昔單抗可能是新型冠狀病毒相關(guān)肺炎合并CU的潛在治療藥物
為了給新型冠狀病毒肺炎并發(fā)CU提供特異性治療藥物，作者通過DGIdb工具開發(fā)了關(guān)鍵基因-藥物-相互作用網(wǎng)絡(luò)。如圖8A所示，共篩選了87種的可能藥物，只有INFLIXIMAB可以同時靶向所有關(guān)鍵基因。然后，我們預(yù)測了它們的分子結(jié)合位點，圖8B顯示了CCL3與INFLIXIMAB的結(jié)合模式，圖8C顯示了TNF與INFLIZIMAB的關(guān)系，圖8D顯示了FCGR3A與INFLIXIIAB的關(guān)系。
圖8??新型冠狀病毒相關(guān)肺炎合并CU的潛在治療藥物篩選
文章小結(jié)
這篇文章是以新冠肺炎合并CU疾病為研究對象，利用了雙疾病相關(guān)的分析思路進行的一篇非腫瘤數(shù)據(jù)挖掘研究。其具體的分析思路與常見的雙疾病研究并無顯著差異，所以我們更換雙疾病方向則可以進行數(shù)據(jù)復(fù)現(xiàn)。
特別是當前新冠病毒傳播廣泛，且相關(guān)并發(fā)癥較多，除了文首提到的8類并發(fā)疾病之外，基于臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計出的新潛在疾病也可以作為備選項。因此，如果對新冠疾病感興趣，換個并發(fā)癥就可以復(fù)現(xiàn)一篇文章，暫時還未做這方面分析的，那么趕緊動手吧，抓緊復(fù)現(xiàn)。
小云悄悄話
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