背景

? ? ? 隨著腫瘤治療手段的不斷進(jìn)步，腫瘤幸存者日益增多，腫瘤合并心血管疾病，特別是抗癌治療引起的心血管并發(fā)癥嚴(yán)重影響腫瘤患者的預(yù)后，成為腫瘤醫(yī)生和心血管醫(yī)生面臨的新挑戰(zhàn)。蒽環(huán)類藥物是目前多種腫瘤聯(lián)合化療的基礎(chǔ)用藥，但其引發(fā)的心肌毒性卻無(wú)法有效預(yù)防。蒽環(huán)類藥物引起的心肌損傷已成為腫瘤患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因。故早期檢測(cè)和提前預(yù)防蒽環(huán)類藥物的心肌毒性顯得尤為重要。目前臨床上關(guān)注的蒽環(huán)類藥物引發(fā)的不良心血管事件主要是心力衰竭，且其累積劑量與心衰的發(fā)生率正相關(guān)。相對(duì)而言，蒽環(huán)類藥物引起房顫的臨床研究較為有限，其原因可能是在使用蒽環(huán)類藥物的過(guò)程中房顫不易監(jiān)測(cè)，但在蒽環(huán)類藥物化療過(guò)程中發(fā)生房顫的患者，其心衰發(fā)生率和全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)均升高。

目的

? ? ? 蒽環(huán)類藥物會(huì)導(dǎo)致腫瘤患者的房顫易感性增加，但其機(jī)制尚不清楚。由于房顫的不易監(jiān)測(cè)性，蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致房顫的早期診斷和早期治療較為困難。本研究從臨床和基礎(chǔ)兩個(gè)角度較為系統(tǒng)地闡述了以阿霉素為代表的蒽環(huán)類藥物會(huì)增加房顫易感性。在臨床研究中，探究是否可以通過(guò)心臟超聲早期預(yù)測(cè)蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心房結(jié)構(gòu)重塑。在基礎(chǔ)研究中，明確阿霉素導(dǎo)致房顫易感性增加是否為心肌毒性的早期事件，探索阿霉素導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重塑和電重塑的分子機(jī)制，闡明輔助用藥右丙亞胺是否可以緩解阿霉素導(dǎo)致的心房易感性增加。

方法

1. 招募接受蒽環(huán)類藥物治療的術(shù)后證實(shí)為三陰性乳腺癌患者分別于化療前，化療后3個(gè)月和6個(gè)月進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查和血漿標(biāo)志物檢查。

2.? C57BL/6J野生型小鼠注射阿霉素鹽酸鹽或生理鹽水（5 mg/kg/周，4周），并測(cè)定以下參數(shù)：左心房直徑，左心房電傳導(dǎo)，房顫誘導(dǎo)性。同時(shí)，還測(cè)定小鼠心房組織的氧化應(yīng)激水平，心房肌細(xì)胞大小，空泡形成，炎癥和纖維化程度。

3. 右丙亞胺對(duì)阿霉素導(dǎo)致的上述變化的治療作用。

4. 抗氧化劑干預(yù)對(duì)阿霉素致房顫易感性增加的改善作用。

結(jié)果

1. 與化療前相比，化療后3個(gè)月的癌癥患者心室參數(shù)和功能未發(fā)生變化，左心房?jī)?chǔ)能功能和導(dǎo)管功能的應(yīng)變和應(yīng)變率降低。

Table 1

Table 2

2. 阿霉素導(dǎo)致的小鼠心房擴(kuò)張和房顫易感增加早于在心室功能障礙下降。

3. 右丙亞胺減輕了阿霉素誘導(dǎo)的心房擴(kuò)張和房顫易感性增加。

4. 阿霉素導(dǎo)致小鼠心房結(jié)構(gòu)重塑（心肌細(xì)胞死亡，萎縮和空泡化），右丙亞胺可以緩解小鼠心房結(jié)構(gòu)重塑。

5. 右丙亞胺通過(guò)改善縫隙連接蛋白43表達(dá)和再分布緩解阿霉素導(dǎo)致的小鼠心房電重塑。

6. 右丙亞胺降低阿霉素引起的氧化應(yīng)激。

7. 抗氧化劑通過(guò)增加氧化自由基的消除來(lái)減輕阿霉素誘導(dǎo)的心房擴(kuò)張和房顫易感性增加。

8. 抗氧化劑在細(xì)胞水平上逆轉(zhuǎn)了阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和縫隙連接蛋白43的失調(diào)。

結(jié)論

1.阿霉素導(dǎo)致心房擴(kuò)張以及房顫易感性增加早于心衰發(fā)生。

2.阿霉素主要通過(guò)增加心房肌氧化應(yīng)激，從而引起心房肌萎縮、空泡化、細(xì)胞死亡，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)重塑。

3.阿霉素引起心房肌縫隙連接蛋白43表達(dá)降低和分布紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致電重塑。

4.右丙亞胺通過(guò)降低氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，進(jìn)而改善阿霉素引起的房顫易感性增加。

5.抗氧化劑通過(guò)增加氧化自由基的消除來(lái)減輕阿霉素誘導(dǎo)的心房擴(kuò)張和房顫易感性增加。