近期，美國(guó)威斯康星大學(xué)醫(yī)學(xué)系教授Dudley W. Lamming擔(dān)任通訊作者的一篇綜述文章，刊登于Nature Aging雜志。Lamming教授的研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于探索mTOR在限制支鏈氨基酸促進(jìn)健康長(zhǎng)壽當(dāng)中的作用，以及mTORC2的生物學(xué)效應(yīng)。本次刊登的綜述即是圍繞靶向mTOR抗衰老的機(jī)制和應(yīng)用展開(kāi)。

眾所周知，mTOR抑制劑雷帕霉素是目前最重要的抗衰老物質(zhì)，但其諸多副作用讓健康人群望而卻步，本文綜合現(xiàn)有研究證據(jù)，提出優(yōu)化給藥方式或可揚(yáng)長(zhǎng)避短，讓雷帕霉素及其衍生物質(zhì)能夠更好服務(wù)于促進(jìn)健康長(zhǎng)壽。時(shí)光派著重于實(shí)際臨床應(yīng)用的現(xiàn)況和前景，對(duì)該綜述進(jìn)行細(xì)致的整理編譯。

值得一提的是，本文中著墨頗多的mTOR抑制劑對(duì)抗免疫衰老系列臨床試驗(yàn)的主要研究者——瓊安·曼尼克（Joan Mannick）教授，將會(huì)于本周日（12.10）蒞臨第四屆衰老干預(yù)論壇，為大家分享研究?jī)?nèi)容。

摘要

mTOR是一種進(jìn)化上保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛存在于包括小鼠和人類在內(nèi)的多種物種中。mTOR可以募集其他蛋白，形成兩種不同蛋白質(zhì)復(fù)合物mTORC1和mTORC2。

mTORC1受到多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和激素信號(hào)的調(diào)節(jié)（最重要的調(diào)節(jié)信號(hào)是氨基酸可用性，其他如葡萄糖、氧和膽固醇），mTORC1活性通過(guò)底物的磷酸化驅(qū)動(dòng)多種合成代謝過(guò)程，并可抑制自噬。與對(duì)許多不同環(huán)境信號(hào)做出反應(yīng)的mTORC1不同，mTORC2主要通過(guò)調(diào)節(jié)AKT、SGK、PKCα等底物的活性，充當(dāng)PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的效應(yīng)子。

從20年前開(kāi)始，研究人員就在探索mTORC1在衰老過(guò)程中的作用，通過(guò)抑制mTORC1可延長(zhǎng)小鼠等模式生物的壽命和健康壽命。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的喜人結(jié)果自然地激發(fā)了人們對(duì)于研究mTORC1的有效化學(xué)抑制劑——雷帕霉素，用于延長(zhǎng)壽命的可能性的極大興趣。目前已有大量研究顯示雷帕霉素可延長(zhǎng)酵母、線蟲(chóng)、果蠅、小鼠等模式生物（包括多種疾病模型）的壽命。本綜述將討論這些研究的結(jié)果，以及通過(guò)飲食和藥物手段減少mTORC1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改善健康壽命的可能機(jī)制。

雷帕霉素也有很多副作用，如免疫抑制、血脂異常、高血糖，引起人們對(duì)于使用雷帕霉素促進(jìn)人類健康長(zhǎng)壽可行性的擔(dān)憂，并減緩了mTOR抑制劑用于治療衰老相關(guān)疾病的臨床評(píng)估進(jìn)程。在本綜述中，我們將討論過(guò)去十年中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明雷帕霉素對(duì)健康和壽命的有益影響是通過(guò)抑制mTORC1介導(dǎo)的，而雷帕霉素對(duì)葡萄糖和脂質(zhì)代謝的負(fù)面影響是通過(guò)抑制mTORC2介導(dǎo)的。

重要的是，這些數(shù)據(jù)提示，通過(guò)限制mTOR抑制劑的使用量和暴露時(shí)間，或更有選擇性地針對(duì)mTORC1采取干預(yù)措施，能夠減少副作用。本文將討論臨床前動(dòng)物數(shù)據(jù)和臨床人體數(shù)據(jù)，探索間歇性和低劑量mTOR抑制劑治療方案的使用，其結(jié)果表明雷帕霉素類似物（rapalogs）和其他mTOR抑制劑可能通過(guò)某種特定方式給藥，將更加安全并且具有抗衰老作用。最后，本文討論了未來(lái)研究前景和對(duì)mTORC1選擇性分子的探索，部分源于近來(lái)對(duì)mTORC1感知營(yíng)養(yǎng)和激素信號(hào)的分子機(jī)制的新發(fā)現(xiàn)。

雷帕霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯，距今50年前在復(fù)活節(jié)島的土壤中首次發(fā)現(xiàn)。雷帕霉素是mTORC1而非mTORC2的快速抑制劑，其敏感性差異取決于結(jié)構(gòu)，mTOR相互作用蛋白R(shí)ICTOR僅存在于mTORC2中，它掩蓋了mTOR的雷帕霉素相互作用結(jié)構(gòu)域。

盡管雷帕霉素不會(huì)嚴(yán)重抑制mTORC2，但隨后研究表明，當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間暴露于高濃度雷帕霉素時(shí)，mTORC2在體外培養(yǎng)細(xì)胞以及小鼠體內(nèi)仍會(huì)受到抑制。雷帕霉素和雷帕霉素類似物可抑制T細(xì)胞活化，被批準(zhǔn)用于預(yù)防器官移植排斥；此外，雷帕霉素類似物也獲批用于治療部分腫瘤和導(dǎo)致mTOR信號(hào)過(guò)度活躍的特定遺傳性疾病。

多個(gè)研究小組已經(jīng)報(bào)道了雷帕霉素對(duì)小鼠壽命的影響，其中最重要的是美國(guó)國(guó)家老齡化研究所干預(yù)測(cè)試計(jì)劃（NIA-ITP）于2009年發(fā)表的一項(xiàng)里程碑式研究，該研究證實(shí)雷帕霉素可延長(zhǎng)遺傳異質(zhì)性小鼠的壽命。

此后，全球至少10個(gè)其他小組相繼開(kāi)展針對(duì)雷帕霉素對(duì)小鼠壽命影響的研究（表1）。從這些研究中可以得出許多結(jié)論：雷帕霉素是一種非常強(qiáng)大的抗衰老干預(yù)措施，可以延長(zhǎng)多種野生型小鼠品系的壽命；在同等劑量下，雌性通常比雄性獲益更大；與熱量限制不同，雷帕霉素即使間歇性給藥、產(chǎn)后短期給藥或?qū)σ堰^(guò)中年的老年小鼠給藥，也能觀察對(duì)壽命的有益影響；雷帕霉素與其他抗衰老物質(zhì)（如二甲雙胍、阿卡波糖）聯(lián)合使用可能更有效。

表1

雷帕霉素還在包括多種不同腫瘤、線粒體疾病和早老癥在內(nèi)的多種疾病小鼠模型中進(jìn)行了測(cè)試（表2）。在疾病模型中，雷帕霉素的有益作用更具多樣化。

表2

雖然迄今為止，大部分關(guān)于雷帕霉素抗衰老的研究是在小鼠模型上完成的，但人們對(duì)探索雷帕霉素在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中的使用也有著濃厚興趣：

一項(xiàng)正在進(jìn)行中的研究，通過(guò)給66只中年狨猴（Callithrix jacchus）喂食含雷帕霉素或安慰劑的飲食，縱向觀察壽命和健康壽命。初步研究顯示，通過(guò)飲食以約1 mg/kg的劑量給予雷帕霉素具有良好耐受性，雷帕霉素對(duì)血液指標(biāo)的影響很小，血糖、膽固醇或甘油三酯水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著變化；在接受雷帕霉素或安慰劑治療9個(gè)月的亞組中（n=6），2只經(jīng)雷帕霉素治療的狨猴出現(xiàn)空腹血糖升高，2只經(jīng)雷帕霉素治療的狨猴出現(xiàn)甘油三酯升高，表明在該劑量下mTORC2可能受到一定程度的抑制。然而，這些靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究的局限在于所研究動(dòng)物數(shù)量相對(duì)較少，年齡范圍和種群遺傳異質(zhì)性有限，仍需要在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)對(duì)更多動(dòng)物進(jìn)行研究。

另一類小鼠以外的動(dòng)物研究主要使用狗來(lái)進(jìn)行。狗作為伴侶動(dòng)物，與人類生活環(huán)境相似，接受定期醫(yī)療護(hù)理，并且會(huì)患上許多與人類相同的年齡相關(guān)疾病，并且許多狗主人有興趣讓他們的寵物參與促進(jìn)健康老齡化的研究。狗的壽命較短，尤其是大型犬種，因此研究時(shí)間比人類短。一項(xiàng)小型試點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)，每周3次每次0.05 mg/kg或0.1 mg/kg的雷帕霉素治療不會(huì)引起統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的副作用，但確實(shí)改善了心臟的收縮和舒張功能。另一項(xiàng)更大規(guī)模的針對(duì)中年大型犬的研究，將于2023年完成入組工作。

雷帕霉素的抗衰老效應(yīng)涉及多種可能的機(jī)制。本節(jié)中，我們將討論抑制mTORC1對(duì)特定疾病過(guò)程的影響，以及可能有助于雷帕霉素對(duì)壽命和健康壽命產(chǎn)生有益效果的分子機(jī)制。

蛋白質(zhì)翻譯

蛋白質(zhì)翻譯錯(cuò)誤累積對(duì)衰老的影響一直備受關(guān)注，mTORC1通過(guò)S6K1和4E-BPs在翻譯調(diào)控中起著重要作用；然而，現(xiàn)代測(cè)定技術(shù)并未發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)翻譯的錯(cuò)誤隨年齡增加而累積的證據(jù)，雷帕霉素對(duì)mTOR的抑制或S6K1基因敲除也并未顯著減緩小鼠或細(xì)胞中的蛋白質(zhì)翻譯速率。

對(duì)線蟲(chóng)的研究發(fā)現(xiàn)，缺乏真核翻譯起始因子4E （eIF4E）使線蟲(chóng)壽命延長(zhǎng)并且蛋白質(zhì)合成全面減少，進(jìn)一步敲低編碼TOR 10的基因仍可延長(zhǎng)壽命，這強(qiáng)烈表明雷帕霉素不僅通過(guò)下調(diào)蛋白質(zhì)翻譯來(lái)調(diào)控壽命。雷帕霉素對(duì)蛋白質(zhì)翻譯可能有著更加微妙的影響，即改變影響壽命的特定種類mRNA的翻譯。

自噬

自噬是細(xì)胞通過(guò)回收蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的過(guò)程，不僅可以使細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)不足的條件下生存，也是清除損壞蛋白質(zhì)和亞細(xì)胞器的重要機(jī)制，因此自噬失活縮短壽命，而促進(jìn)自噬則能延長(zhǎng)壽命。

對(duì)酵母和線蟲(chóng)的研究發(fā)現(xiàn)在降低mTOR信號(hào)通路延長(zhǎng)壽命的過(guò)程中，自噬激活已被證明是必需的環(huán)節(jié)；在哺乳動(dòng)物中，自噬對(duì)于熱量限制對(duì)心臟、腎臟和肝臟等器官的有益影響是必需的。

當(dāng)營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)，mTORC1激活通過(guò)磷酸化ULK1、ATG13等自噬啟動(dòng)后的下游組分來(lái)抑制自噬；營(yíng)養(yǎng)不足時(shí)，AMPK被激活，mTORC1活性降低，自噬激活。年齡增長(zhǎng)后，多種類型的小鼠細(xì)胞中自噬正常受損。雷帕霉素本身并不是自噬的強(qiáng)烈誘導(dǎo)劑，但其對(duì)于阿爾茨海默病模型小鼠的影響部分可歸因于自噬增加。

改善免疫功能

免疫系統(tǒng)過(guò)早衰老會(huì)導(dǎo)致小鼠多個(gè)其他器官系統(tǒng)的衰老，因此改善免疫衰老可能對(duì)健康壽命和壽命有更為系統(tǒng)的影響。抑制mTOR信號(hào)通路的藥物已被證明可以提升老年小鼠和老年人的免疫系統(tǒng)功能；值得注意的是，雷帕霉素被FDA批準(zhǔn)用作免疫抑制劑，在用藥過(guò)程中感染常見(jiàn)，尤其是在長(zhǎng)期服用高劑量雷帕霉素的患者中。雷帕霉素類似物可能改善了免疫功能的某些方面，但同時(shí)損害其他方面。

腫瘤

雷帕霉素及雷帕霉素類似物可抑制腫瘤細(xì)胞系的增殖，故獲批用以治療特定腫瘤。惡性腫瘤是實(shí)驗(yàn)室小鼠最常見(jiàn)的死因，雷帕霉素顯著降低了16月齡小鼠中患惡性腫瘤和/或癌前病變的比例，這被認(rèn)為是導(dǎo)致其壽命延長(zhǎng)的主要原因。腫瘤細(xì)胞通常表達(dá)多能性標(biāo)記物，雷帕霉素具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和干細(xì)胞特征的效果。

干細(xì)胞

與對(duì)腫瘤干細(xì)胞的作用相反，雷帕霉素對(duì)正常干細(xì)胞的自我更新和功能具有有益作用。小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，雷帕霉素可恢復(fù)造血干細(xì)胞（HSC）和腸道干細(xì)胞的自我更新能力。

減少衰老組織中過(guò)度活躍的mTOR信號(hào)

mTOR活性會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而升高，高mTOR信號(hào)傳導(dǎo)在生命早期有利于發(fā)育和生殖，但在生殖后的老年期則是有害的。老年小鼠、大鼠和人類肌肉中較高的mTORC1-S6K活性與肌少癥相關(guān)，而在大腦中則與阿爾茨海默病相關(guān)。

抑制mTOR的益處可能較少來(lái)自于對(duì)翻譯等過(guò)程的影響，而更多地來(lái)自于避免過(guò)度活躍的mTOR對(duì)細(xì)胞衰老等過(guò)程造成負(fù)面影響，事實(shí)上，雷帕霉素已被證明可以抑制小鼠衰老細(xì)胞積累，并抑制與衰老相關(guān)的分泌表型。

抑制mTORC2

與抑制mTORC1形成鮮明對(duì)比的是，抑制mTORC2主要對(duì)壽命產(chǎn)生負(fù)面影響。

抑制小鼠mTORC2信號(hào)會(huì)導(dǎo)致代謝的負(fù)面影響，如虛弱、食欲過(guò)盛、胰島素抵抗、高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖、脊柱后凸和/或肥胖等；mTORC2在免疫和傷口修復(fù)中也發(fā)揮重要作用，mTORC1特異性抑制劑對(duì)免疫系統(tǒng)的影響比雷帕霉素小。

盡管抑制mTORC2信號(hào)在某些特定情況下可能會(huì)帶來(lái)益處，如在特定溫度和飲食條件下延長(zhǎng)線蟲(chóng)壽命，但綜合證據(jù)表明，抑制mTORC2并不利于健康壽命的延長(zhǎng)，因此，降低雷帕霉素用量或采用更特異靶向mTORC1的雷帕霉素類似物可能有助于減少與mTORC2相關(guān)的負(fù)面影響。

基于小鼠研究，雷帕霉素和雷帕霉素類似物可能對(duì)不同器官系統(tǒng)具有益處。但高劑量的雷帕霉素類藥物在人體中存在重大的副作用，包括口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)、高脂血癥、高血糖和傷口愈合受損等；這些藥物還會(huì)抑制免疫功能，增加感染和免疫抑制相關(guān)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

Trelinska及其同事發(fā)現(xiàn)：在15個(gè)月內(nèi)每日服用高劑量依維莫司的結(jié)節(jié)硬化癥患者中，66% 出現(xiàn)高脂血癥；22%出現(xiàn)高血糖。雷帕霉素在延長(zhǎng)小鼠壽命的劑量下的另一個(gè)副作用是睪丸變性，在使用雷帕霉素類似物治療的人類中觀察到男性生育能力降低；另一個(gè)在小鼠中出現(xiàn)的副作用是促進(jìn)白內(nèi)障形成，但在人類中尚未觀察到。

近期的臨床試驗(yàn)探索了較低劑量或間斷性的mTOR抑制劑給藥在老年人中的安全性和療效。初步結(jié)果顯示，較低劑量或間斷性的mTOR抑制劑可以安全地改善老年器官系統(tǒng)的功能或年齡相關(guān)疾病；有趣的是，較低劑量或間斷性的mTOR抑制劑可以增強(qiáng)而非抑制老年人的免疫功能，并降低感染風(fēng)險(xiǎn)。表3中總結(jié)了迄今為止發(fā)表的mTOR抑制劑治療年齡相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)，下文將分別對(duì)這些研究展開(kāi)述評(píng)。

表3

抑制mTOR與免疫系統(tǒng)

Mannick等開(kāi)展的目前最大規(guī)模的mTOR抑制劑臨床試驗(yàn)，研究了抑制mTOR是否改善衰老免疫系統(tǒng)的功能：第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)是在218名年齡≥65 歲、無(wú)不穩(wěn)定性醫(yī)療狀況的成年人中進(jìn)行的，目的是通過(guò)流感疫苗接種反應(yīng)來(lái)評(píng)估雷帕霉素類似物依維莫司是否改善衰老免疫系統(tǒng)的功能。該試驗(yàn)的立項(xiàng)理由是一項(xiàng)臨床前研究表明，6周的雷帕霉素治療改善了老年小鼠對(duì)流感疫苗的免疫反應(yīng)。

設(shè)計(jì)該試驗(yàn)時(shí)，安全性是一個(gè)關(guān)鍵考量問(wèn)題。因此，在疫苗接種試驗(yàn)中使用較低的每日或間歇?jiǎng)┝恳谰S莫司（僅為移植和腫瘤疾病患者標(biāo)準(zhǔn)劑量的1/6-1/20），預(yù)計(jì)可以最大限度地減少不良事件發(fā)生，并盡可能保留抑制mTORC1的活性。

臨床試驗(yàn)表明，每天一次0.5毫克或每周一次5毫克的依維莫司連續(xù)治療6周，具有良好的耐受性，并顯著改善了老年人對(duì)流感疫苗接種的反應(yīng)；免疫表型分析顯示，低劑量或間歇?jiǎng)┝康囊谰S莫司可降低老年人外周血中PD-1+耗竭T細(xì)胞的百分比，這可能是其免疫功能改善的機(jī)制之一。

隨后開(kāi)展的另一項(xiàng)針對(duì)264名≥65 歲成年人，使用依維莫司和/或BEZ235進(jìn)行低劑量mTOR抑制劑治療的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步擴(kuò)展了這些發(fā)現(xiàn)。該研究證實(shí)，低劑量mTOR 抑制劑治療6周是安全的，并且與流感疫苗接種反應(yīng)的劑量依賴性顯著改善相關(guān)；此外，低劑量mTOR抑制劑治療顯著降低了感染率，其中大部分是呼吸道感染（RTI）。探索性轉(zhuǎn)錄分析發(fā)現(xiàn)，接受低劑量mTOR抑制劑的老年人IFN-1誘導(dǎo)的抗病毒途徑相關(guān)基因顯著上調(diào)，而大多數(shù)RTI由病毒感染造成。

后續(xù)又進(jìn)行了大型2b 期（n=652）和3期（n=1051）臨床試驗(yàn)，以確認(rèn)低劑量mTOR抑制劑治療16周是否可以上調(diào)老年人的抗病毒免疫力并降低病毒性RTI的發(fā)生率。研究觀察到低劑量mTOR抑制劑BEZ235具有良好耐受性，并降低了實(shí)驗(yàn)室確診的RTI發(fā)生率（2b 期主要終點(diǎn)；OR=0.601; 90% CI: 0.39, 0.92; p=0.025），但不影響臨床癥狀性呼吸道疾病發(fā)生率，臨床癥狀性呼吸道疾病的發(fā)生率被定義為與RTI一致的癥狀，無(wú)論感染是否經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)（3期主要終點(diǎn)；OR=1.07; 90% CI: 0.80, 1.42; p=0.65）。

在這兩項(xiàng)研究中，與安慰劑治療的個(gè)體相比，接受BEZ235治療的個(gè)體中干擾素誘導(dǎo)的抗病毒基因上調(diào)明顯更多。從2b期和3期綜合試驗(yàn)結(jié)果中汲取的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)表明：通過(guò)低劑量 mTOR 抑制劑治療上調(diào)抗病毒免疫可能對(duì)（1）病毒性RTI的嚴(yán)重程度而不是發(fā)病率產(chǎn)生更大影響，（2）對(duì)由冠狀病毒、鼻病毒、流感病毒，而不是其他呼吸道病毒引起的RTI產(chǎn)生影響；（3）對(duì)≥75歲老年人的病毒性呼吸道感染的發(fā)病率和嚴(yán)重程度，而不是65-74歲的老年人產(chǎn)生影響。基于這些發(fā)現(xiàn)，在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中，確定mTOR抑制劑是否可以降低75歲以上人群的特定病毒RTI的嚴(yán)重程度非常重要。

雷帕霉素在老年人群中的應(yīng)用

一項(xiàng)為期8周的25名70-95歲的老年人參與的小型隨機(jī)臨床試驗(yàn)，治療組給予每日1毫克雷帕霉素后，出現(xiàn)了更多副作用，與安慰劑治療相比，糖化血紅蛋白（HbA1c）小幅增加（組內(nèi)p=0.03）、甘油三酯水平增加40%（組內(nèi)p=0.05）。

雖然這些結(jié)果與我們的預(yù)期一致，即長(zhǎng)期雷帕霉素治療可能導(dǎo)致高血糖和高脂血癥，但解釋這些結(jié)果時(shí)仍需要注意到該研究規(guī)模較小，并且組間比較未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性（p值分別為0.07和0.12）。

此外，葡萄糖代謝的其他參數(shù)，包括胰島素敏感性和胰島β細(xì)胞功能，并沒(méi)有受到影響。較低劑量的雷帕霉素、雷帕霉素間歇治療或依維莫司治療，可能比本研究中 1 mg的雷帕霉素每日劑量具有更好耐受性，但這種猜測(cè)尚未經(jīng)過(guò)直接證實(shí)。

外用雷帕霉素對(duì)皮膚的影響

雷帕霉素的局部給藥與全身給藥相比，其安全風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)。

在一項(xiàng)針對(duì)40歲以上有皮膚老化跡象的參與者的隨機(jī)對(duì)照研究中，36名參與者在一只手上局部涂抹含有雷帕霉素 (10 μM) 的乳膏，在另一只手上涂抹匹配的安慰劑乳膏，持續(xù)8個(gè)月。共17名參與者完成了這項(xiàng)研究，對(duì)其中13名參與者進(jìn)行了皮膚活檢，8名參與者有足夠活檢材料來(lái)分析p16表達(dá)水平，作為該研究的主要終點(diǎn)。與安慰劑相比，接受雷帕霉素治療的參與者皮膚樣本的衰老細(xì)胞顯著減少、VII型膠原蛋白表達(dá)增加，臨床和組織學(xué)評(píng)估的皮膚外觀改善。接受治療的參與者血液中沒(méi)有檢測(cè)到雷帕霉素水平，也沒(méi)有出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件。

過(guò)去兩年間，美國(guó)、英國(guó)和新西蘭提出了許多關(guān)注抗衰老結(jié)果的小型臨床試驗(yàn)，其中許多試驗(yàn)已經(jīng)獲得資金支持，或已開(kāi)始招募受試者。雖然每項(xiàng)研究細(xì)節(jié)各不相同，但大多數(shù)研究都在50歲以上的參與者中測(cè)試低劑量或間歇?jiǎng)┝康睦着撩顾鼗蛞谰S莫司，劑量范圍從每天0.5-1毫克到每周5-6毫克。

這些研究關(guān)注一系列年齡相關(guān)疾病結(jié)果，包括阿爾茨海默病、糖尿病和肌少癥；主要結(jié)局包括特定疾病結(jié)局，包括對(duì)認(rèn)知表現(xiàn)的影響、胰島素敏感性的變化和身體表現(xiàn)的變化。大多數(shù)計(jì)劃研究的次要結(jié)果包括衰老生物標(biāo)志物，如DNA甲基化時(shí)鐘分析；大多數(shù)研究還評(píng)估與安全相關(guān)的終點(diǎn)，包括感染和代謝紊亂。

這些研究的一個(gè)弱點(diǎn)是，即使規(guī)模最大的研究也只招募150名參與者，且最長(zhǎng)研究時(shí)間僅18個(gè)月。雖然這些研究對(duì)于收集mTOR抑制劑作為抗衰老物質(zhì)的安全性和有效性的數(shù)據(jù)至關(guān)重要，但通過(guò)強(qiáng)有力的雙盲、對(duì)照、進(jìn)行全面隨訪的隨機(jī)臨床試驗(yàn)仍然是必要的。

鑒于雷帕霉素和現(xiàn)有雷帕霉素類似物的缺點(diǎn)（最明顯的是副作用和狹窄的治療窗），人們對(duì)于尋找選擇性抑制mTORC1的新方法有著濃厚興趣。在短期內(nèi)，一些飲食干預(yù)措施已顯示出潛在的前景。特別是，由于mTORC1活性受氨基酸調(diào)節(jié)，而mTORC2活性則不受氨基酸調(diào)節(jié)，因此減少刺激mTORC1活性的膳食蛋白質(zhì)或特定膳食氨基酸含量，已被探索作為促進(jìn)健康衰老的一種方法。

多項(xiàng)研究表明，限制蛋白質(zhì)，或?qū)琢虬彼岷投喾N支鏈氨基酸（如亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）的特定限制，可降低mTORC1活性并延長(zhǎng)臨床前物種的壽命；有趣的是，低血液異亮氨酸水平也與人類死亡率降低有關(guān)。其他可能降低mTORC1的飲食如生酮飲食，也已被證明可以延長(zhǎng)小鼠壽命。

當(dāng)然，任何飲食干預(yù)都存在依從性問(wèn)題，而藥物干預(yù)可以將mTOR抑制作用推廣到更廣泛的人群。mTORC1的高分辨率結(jié)構(gòu)為我們了解mTORC1如何被營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)激活以及它如何被雷帕霉素抑制，提供了前所未有的視角，這將促使選擇性靶向mTORC1的潛在新方法和新分子開(kāi)發(fā)。

雷帕霉素是經(jīng)典的抗衰老物質(zhì)，也是抗衰愛(ài)好者中最經(jīng)久不衰的熱門話題。但將mTOR抑制劑引入臨床抗衰老和年齡相關(guān)疾病治療還有很多工作要做，仍然存在許多懸而未決的問(wèn)題。

本文中第三部分提到Joan Mannick教授開(kāi)展的系列臨床試驗(yàn)，是迄今為止最大規(guī)模研究mTOR抑制對(duì)健康衰老影響的臨床試驗(yàn)，她的研究發(fā)現(xiàn)mTOR抑制劑正確給藥不會(huì)產(chǎn)生毒性，并能夠幫助老年人改善免疫系統(tǒng)，有效保護(hù)老年人群不受呼吸道感染傷害；下一階段的研究還將進(jìn)一步驗(yàn)證此類藥物在不同人群中的效果，實(shí)在令人期待。

我們很高興邀請(qǐng)到Joan Mannick教授將在本周末（12.09-12.10）發(fā)表“使用mTOR抑制劑治療人類衰老相關(guān)疾病”的專題演講，對(duì)mTOR抑制劑感興趣的朋友將有機(jī)會(huì)與學(xué)術(shù)大咖現(xiàn)場(chǎng)交流。

—— TIMEPIE ——

號(hào)外??千人”長(zhǎng)壽盛會(huì)“【倒計(jì)時(shí)4天】！30+全球抗衰專家將于12月9日-10日空降上海，演講主題涵蓋最新衰老干預(yù)進(jìn)展、行業(yè)動(dòng)態(tài)、前沿技術(shù)等，來(lái)線下面對(duì)面對(duì)話學(xué)者大咖。