? ??交流失誤是癌癥的一大特征。正常情況下，我們的細(xì)胞們無(wú)時(shí)無(wú)刻不在互相交流，內(nèi)容包括而不限于決定如何分配資源、確定什么時(shí)候該生長(zhǎng)以及（必要的話）什么時(shí)候該死亡。另一方面，癌細(xì)胞的交流系統(tǒng)往往存在致命漏洞，使得它們可以無(wú)視正常限制肆意生長(zhǎng)，同時(shí)自私地掠奪資源。正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞時(shí)可能會(huì)有很多與交流相關(guān)的分子發(fā)生變化，這些分子中就包括GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體，G-protein-coupled receptors）。

癌癥調(diào)查

? ? 最近，PSI的研究人員檢查了各種各樣癌細(xì)胞的DNA序列，發(fā)現(xiàn)GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的問(wèn)題在癌細(xì)胞里相當(dāng)普遍。我們的基因組編碼800多種不同的GPCR，約有五分之一的癌癥里都能找到它們的突變。把GPCR的信號(hào)傳到細(xì)胞內(nèi)的蛋白叫G蛋白，它的突變?cè)诎┌Y中也十分常見(jiàn)。

錯(cuò)誤的時(shí)間、錯(cuò)誤的地點(diǎn)

? ? 有時(shí)候，相比于正常細(xì)胞，癌細(xì)胞中GPCR的表達(dá)會(huì)發(fā)生變化。一個(gè)例子是上面展示的叫做CXCR4的家伙（來(lái)自PDB條目3odu），它通常不在乳腺細(xì)胞表達(dá)，卻常出現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞中。CXCR4的正常工作是調(diào)控免疫系統(tǒng)或個(gè)體發(fā)育過(guò)程中發(fā)生的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，然而當(dāng)在錯(cuò)誤的地點(diǎn)表達(dá)時(shí)，它的功能就成了促進(jìn)癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移。

癌癥熱點(diǎn)

? ? GPCR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藉由它跨膜螺旋的微小移動(dòng)來(lái)進(jìn)行，將來(lái)自胞外的信號(hào)傳遞給胞內(nèi)的一個(gè)G蛋白。上述的微小移動(dòng)可以從上圖左側(cè)展示的兩個(gè)腎上腺素受體結(jié)構(gòu)看出：綠色的是無(wú)活性的受體，紅色的是激活的受體，而藍(lán)色的是與其結(jié)合的G蛋白（來(lái)自PDB條目2rh1和3sn6）。圖上畫(huà)成亮綠色和亮紅色的那兩根螺旋在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中構(gòu)象變化得最顯著。最常見(jiàn)的致癌突變（上圖右側(cè)結(jié)構(gòu)中青綠色的部分）分布在這兩根螺旋相對(duì)的表面上，使它們之間關(guān)鍵的相對(duì)運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)問(wèn)題。右邊這個(gè)GPCR是人促甲狀腺激素受體，與腎上腺素受體長(zhǎng)得很像。

殺死信使

? ? PSI的調(diào)查顯示，G蛋白中最常見(jiàn)的致癌突變位處它α亞基中的核苷酸結(jié)合位點(diǎn)。下圖（來(lái)自PDB條目1cul）展示了兩個(gè)常見(jiàn)的突變位點(diǎn)（亮紅色）。正常的G蛋白兢兢業(yè)業(yè)地按照結(jié)合的核苷酸種類(lèi)決定自己是“開(kāi)”還是“關(guān)”，然而一旦撞上這幾個(gè)看來(lái)不起眼的小突變，它就變成了脫韁的野馬。要想細(xì)瞧G蛋白與其他蛋白的相互作用，請(qǐng)前往原網(wǎng)頁(yè)查看可互動(dòng)的JSmol文件。

G蛋白與腺苷酸環(huán)化酶（PDB條目1cul）

? ? 這個(gè)結(jié)構(gòu)包括一個(gè)G蛋白的α亞基（粉色）與正和它結(jié)合著的靶標(biāo)，腺苷酸環(huán)化酶（藍(lán)色）。G蛋白結(jié)合的核苷酸為綠色。注意G蛋白身上那兩個(gè)亮紅色的氨基酸，它們是核苷酸結(jié)合位點(diǎn)的一部分，在有些癌細(xì)胞中突變成了別的東西。

? ? 結(jié)構(gòu)生物學(xué)亮點(diǎn)GPCR系列第二彈來(lái)嘍?。ㄕ`）本來(lái)我想翻個(gè)具體的受體的，當(dāng)我在糾結(jié)是翻腺苷受體、胰高血糖素受體、CCR5、CXCR4還是P2Y受體時(shí)，突然發(fā)現(xiàn)這一篇在目錄上就在第一彈后面，于是乎我愉快地把這篇翻了。預(yù)計(jì)下一篇會(huì)是胰高血糖素受體。（話說(shuō)回來(lái)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)亮點(diǎn)講了胰高血糖素受體，而月度分子講了胰高血糖素。）

? ? 話說(shuō)GPCR家族人丁興旺，活躍在各種生理過(guò)程中，與癌癥的關(guān)系雖明確卻相當(dāng)復(fù)雜。雖說(shuō)我們目前已經(jīng)揭示出來(lái)的恐怕連冰山一角都不到，但有趣的發(fā)現(xiàn)也不少——這是生物學(xué)的一貫操作了。在這里我想稍微聊聊一個(gè)我最近才知道的很小的GPCR亞家族，名字叫PAR，全稱(chēng)蛋白酶激活的受體（protease-activated receptors）。光從名字來(lái)看這一小家子就不像是什么正經(jīng)GPCR，而實(shí)際上它們的確怪異得很，在不少方面都與經(jīng)典的GPCR們迥然不同。顧名思義，它們的激活依賴(lài)于蛋白酶在特定位點(diǎn)的切割，一經(jīng)酶切激活便永遠(yuǎn)保持活性。在這方面，它們倒不太像GPCR而更像是某些酶（比如胰蛋白酶）的酶原，在切去一部分肽鏈后就從無(wú)活性的前體變成持續(xù)激活的酶?；罨鼈兊拿甘怯坞x于胞外基質(zhì)中（且往往是腫瘤微環(huán)境中常駐成員的）的小型絲氨酸蛋白酶，比如說(shuō)PAR中的典例PAR1和它的兩個(gè)弟弟PAR3、PAR4需要凝血酶的切割來(lái)激活，而PAR2則需要其他類(lèi)似胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶的切割來(lái)活化。此外，PAR1還能被纖溶酶和基質(zhì)金屬蛋白酶-1的切割激活。對(duì)PAR1的研究發(fā)現(xiàn)，它的N末端區(qū)域被凝血酶不可逆地切割后，新N末端形成的結(jié)構(gòu)就像一個(gè)配體一樣結(jié)合于受體之內(nèi)，從而使受體激活，只不過(guò)這“配體”不可能擴(kuò)散走（真·自給自足）?；罨腜AR1可以激活Gq、Gi、G12/13等G蛋白，產(chǎn)生的后續(xù)影響包括激活RhoA相關(guān)的信號(hào)通路、提高胞內(nèi)鈣濃度、激活MAPK等相對(duì)常規(guī)的操作，也有像蹲在內(nèi)體膜上借泛素和TGFβ激活的激酶-1結(jié)合蛋白這二位之力為p38 MAPK傳信的奇怪操作。這些東西跟腫瘤的關(guān)系相當(dāng)明確，但人們對(duì)其中細(xì)節(jié)近乎一無(wú)所知。畢竟剛知道不久，我對(duì)這些奇奇怪怪的小家伙并不是特別了解（還好學(xué)界了解得也不是太多），就不扯那么多了。如果你對(duì)PAR亞家族感興趣的話，可以去https://doi.org/10.3390/ijms19071886了解一下。

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? ? 強(qiáng)烈推薦去PDB-101官網(wǎng)查看原文，順便探索一下這個(gè)干貨滿(mǎn)滿(mǎn)的科普平臺(tái)。

作者：David S. Goodsell

原文網(wǎng)址：https://pdb101.rcsb.org/learn/structural-biology-highlights/g-proteins-and-cancer

結(jié)構(gòu)生物學(xué)亮點(diǎn)目錄：https://pdb101.rcsb.org/learn/structural-biology-highlights/index

PDB-101首頁(yè)：https://pdb101.rcsb.org

RCSB PDB首頁(yè)：https://www.rcsb.org

封面出處：Mezzapelle, R., Leo, M., Caprioglio, F., Colley, LS., Lamarca, A., Sabatino, L., Colantuoni, V., Crippa, MP., and Bianchi, ME. CXCR4/CXCL12 Activities in the Tumor Microenvironment and Implications for Tumor Immunotherapy. Cancers 14, 2314 (2022). DOI: 10.3390/cancers14092314

封面里的GPCR是正文中出現(xiàn)過(guò)的CXCR4，將來(lái)我們還會(huì)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)亮點(diǎn)的正文里見(jiàn)到它。