前面我們曾經(jīng)講過，DNA甲基化只會發(fā)生5mC、6mA、7mG這三種情況，而在高等哺乳動物中只存在5mC。但是不論哪種核苷酸被甲基化，都是通過甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMT家族來操作執(zhí)行的，它把從S-腺苷甲硫氨酸（SAM）那里提供的甲基基團(tuán)CH3“轉(zhuǎn)移”到核苷酸上，就完成了甲基化這一過程。

DNMT家族成員上一講我們也大致了解了，今天就來具體認(rèn)識一下這個魔術(shù)師家族吧，看他們是怎么具體操弄甲基基團(tuán)，把一個個可憐的核苷酸變得“面目全非”的。

DNMT家族成員

DNMT家族成員有三大類：DNMT1、DNMT2和DNMT3，而每類成員在不同的物種里的存在方式又有所不同，有的干脆消失不見，有的改頭換面以不同的形式存在于生物體中，下圖就展示了DNMT家族在不同物種中的存在情況。

從這張圖中我們可以看到，在我們?nèi)梭w內(nèi)只存在5種DNMT：DNMT1、DNMT2、DNMT3a、DNMT3b、DNMT3L。不過需要特別說明的是DNMT2主要為tRNA的甲基轉(zhuǎn)移酶，也有報(bào)道聲稱DNMT2具有極其微弱的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性，所以現(xiàn)在大家都把DNMT2“開除族籍”了，不再承認(rèn)它是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶。而DNMT3L則是一個調(diào)節(jié)蛋白，它沒有轉(zhuǎn)移酶活性，其結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)移酶活性區(qū)（下調(diào)圖右側(cè)紅色部分）甚至不如DNMT2豐富。

所以，絕大多數(shù)情況下，DNMT1和DNMT3a才是我們關(guān)注的重點(diǎn)，它們和我們?nèi)梭w自身密切相關(guān)。

甲基化維持：DNMT1

DNMT1在體內(nèi)的主要作用是維持生物體的甲基化水平。比如在不斷的細(xì)胞增殖分裂的過程中甲基化水平的保持就是依靠的DNMT1，它負(fù)責(zé)DNA復(fù)制和修復(fù)中甲基化水平的維持。

生物個體終其一生，只要有DNA的復(fù)制及修復(fù)場景的存在，就會有DNMT1忙碌的身影。它總是在DNA復(fù)制生成新的核苷酸鏈以后，以模板鏈的CpG甲基化模式為基準(zhǔn)，完整地在新生鏈上進(jìn)行復(fù)制，以確保生物體的甲基化水平不會因此而發(fā)生改變。

DNMT1若是異常則會給我們帶來很大的麻煩，比如我們都知道腫瘤中很多基因的啟動子區(qū)呈現(xiàn)高甲基化的狀態(tài)，這種狀態(tài)的出現(xiàn)就被不少研究者認(rèn)為是DNMT1的不正常作用的結(jié)果，但其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步明確。

從頭甲基化：DNMT3a

“從頭”意味著“de novo”，即從生物個體胚胎期開始發(fā)揮作用，可以在沒有可供參考的模板的情況下給一個個核苷酸打上“甲基化”的標(biāo)簽，這個標(biāo)簽一旦打上去往往就很難被擦除。我們在動物胚胎組織和未分化的胚胎干細(xì)胞里才會找到這類酶的顯著蹤影，而在已經(jīng)分化成熟的細(xì)胞中其表達(dá)量就會顯著下調(diào)，呈現(xiàn)不活躍的狀態(tài)。

總的來說，DNMT家族對于DNA甲基化調(diào)控的重要性已經(jīng)毋庸置疑了，現(xiàn)在就有越來越多的人把目光放到了它們的身上，開發(fā)了很多DNMT抑制劑，意圖來抑制異常甲基化狀態(tài)的發(fā)生，進(jìn)而治療諸如腫瘤、衰老、自身免疫性疾病等。

今天這一講就到這里啦，我們下一講會把目光聚焦到DNA本身，來看一看甲基化發(fā)生的具體區(qū)域及其特點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

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