?

中國獻(xiàn)血量日益增長，但仍供不應(yīng)求。目前紅細(xì)胞和其他血液制品主要來源于志愿者外周血捐獻(xiàn)，供者不足、感染風(fēng)險、稀有血型缺乏等仍是世界性的輸血難題。早期研究者通過優(yōu)化體外誘導(dǎo)方法和培養(yǎng)體系將人CD34+造血干/祖細(xì)胞分化為成熟紅細(xì)胞。但由于造血干細(xì)胞及紅系祖細(xì)胞體外擴(kuò)增能力非常有限，導(dǎo)致獲得的紅細(xì)胞數(shù)量不足，無法滿足臨床需求。體外誘導(dǎo)多能干細(xì)胞定向分化為紅細(xì)胞是解決上述問題的另一條重要途徑，但是近年來研究逐漸發(fā)現(xiàn)多能干細(xì)胞分化來源的紅系祖細(xì)胞脫核效率非常低，難以產(chǎn)生足夠的成熟紅細(xì)胞。因此，如何通過體外培養(yǎng)獲得大量功能性的紅細(xì)胞，是該領(lǐng)域面臨的重要挑戰(zhàn)。

近日，中國科大生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部程臨釗教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組及合作團(tuán)隊(duì)在MolecularTherapy上發(fā)表了題為“BMI1 enables extensive expansion of functional erythroblasts from human peripheral blood mononuclear cells”的研究論文[1]。MolecularTherapy是美國基因和細(xì)胞治療協(xié)會（ASGCT）會刊，同時也是CellPress子刊。此研究建立了從人外周血單個核細(xì)胞大量擴(kuò)增紅系祖細(xì)胞并高效誘導(dǎo)分化為成熟紅細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)體系，并利用小鼠輸血模型驗(yàn)證了該體系所產(chǎn)生紅細(xì)胞的功能。該工作首次發(fā)現(xiàn)外源表達(dá)BMI1基因可以促使紅系祖細(xì)胞體外擴(kuò)增高達(dá)1012倍，同時保留了進(jìn)一步分化成熟生成功能性紅細(xì)胞的潛力，為解決紅細(xì)胞緊缺這一世界性難題提供了新的思路。國際知名血液專家美國紐約血液中心（NewYorkBloodCenter）安秀麗教授對此工作的評論“該工作是輸血領(lǐng)域的突破性進(jìn)展，解決了血源緊缺的瓶頸性問題。”國內(nèi)生命科學(xué)領(lǐng)域新媒體BioArt也對此工作進(jìn)行了報道[2]。

為了解決紅系祖細(xì)胞體外擴(kuò)增能力有限這一問題，這項(xiàng)研究首先從健康供者外周血單個核細(xì)胞富集CD235a+紅系祖細(xì)胞，通過對體外擴(kuò)增不同天數(shù)的細(xì)胞進(jìn)行詳細(xì)分析，發(fā)現(xiàn)紅系祖細(xì)胞無法長時間維持自我更新的狀態(tài)，并且迅速向終末分化，隨即發(fā)生凋亡。高通量測序結(jié)果顯示隨著紅系祖細(xì)胞體外培養(yǎng)的分化成熟，BMI1基因表達(dá)迅速下調(diào)，推測BMI1在紅系祖細(xì)胞體外擴(kuò)增與自我更新中扮演了重要的角色。研究組通過基因敲降和回補(bǔ)兩方面對BMI1的功能進(jìn)行了探索，結(jié)果證實(shí)BMI1對紅系祖細(xì)胞的體外擴(kuò)增和脫核成熟至關(guān)重要。此研究還發(fā)現(xiàn)外源過表達(dá)BMI1可以讓紅系祖細(xì)胞維持自我更新的能力，在培養(yǎng)體系中不斷擴(kuò)增，2個月可以擴(kuò)增高達(dá)1012（一萬億）倍。此外，研究組還對鐮刀型貧血癥患者來源的紅系祖細(xì)胞進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)BMI1具有同樣的功效。最為重要的是，大量擴(kuò)增后的紅系祖細(xì)胞仍保留了脫核成熟的潛能，效率高達(dá)50%（與未擴(kuò)增的原代祖細(xì)胞一致）。之后研究人員將誘導(dǎo)脫核后的成熟紅細(xì)胞通過尾靜脈注射進(jìn)入輸血模型小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)來源的人紅細(xì)胞具有與正常外周血來源紅細(xì)胞一樣的體內(nèi)循環(huán)功能。最后，該課題組也證實(shí)體外擴(kuò)增的紅系祖細(xì)胞可以被進(jìn)一步基因工程化修飾（過表達(dá)或敲除）來滿足更好更廣泛的精準(zhǔn)醫(yī)療。

綜上，此研究首次建立了人外周血來源的紅系祖細(xì)胞體外大量擴(kuò)增和高效脫核的培養(yǎng)體系，有望解決紅細(xì)胞緊缺的世界性難題。程臨釗教授、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院陳彤教授和埃默里大學(xué)JohnR.Roback教授為該論文的共同通訊作者，中科大特任副研究員劉森泉博士、華山醫(yī)院醫(yī)生吳夢瑤博士為該論文的共同第一作者。

此外，于2020年入職中國科大的劉森泉博士近期被國際著名干細(xì)胞期刊STEM CELLS授予2020年度唯一的青年研究者獎[3]。劉森泉博士的一篇關(guān)于人類干細(xì)胞的論文被選為Top Cited Papers in 2020和Best of STEM CELLS 2020。

本項(xiàng)研究得到中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部科研部的資助。

[1]https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(21)00022-8

[2]https://mp.weixin.qq.com/s/cGK2iJskyhxIPhGV6Hl1sg

[3]https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/hub/journal/15494918/pages/yia/index

（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部）