今天故事的主人公——鼴形鼠，是來自的非洲大陸的“地下小精靈”，長期生活在地底、不見日光使得它們眼小如豆，靠著兩顆大大的門牙在土壤里穿梭，以植物根莖為食。

雖然“鼴形鼠”和“鼴鼠”只有一字之差，但它們還是有很大區(qū)別的，比如一個靠牙闖生活，一個靠手。作為默默無聞的長壽明星，鼴形鼠的出鏡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如它的表親“裸鼴鼠”——同樣長壽的裸鼴鼠憑借著驚天地泣鬼神的長相，在社交媒體上大出風(fēng)頭。

盡管如此，鼴形鼠家族“獨(dú)有的長壽秘訣”，還是讓它從裸鼴鼠的光芒下脫穎而出。那是在很多年前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，有對象的鼴形鼠，比一輩子單身的鼴形鼠，壽命要長一倍。作為長壽家族的一員，單身鼴形鼠的壽命可達(dá)10年，而有對象的鼴形鼠壽命翻倍，可達(dá)20年[1-3]！

大家庭式的居住方式

鼴形鼠以群居方式生活，一戶鼠家大概有9-16口鼠，通常由一對父母及它們的子女組成。家庭里嚴(yán)禁亂倫，所以鼠仔們彼此都是純潔的兄弟姐妹情，除非到外面去找對象，不然呆在家里的鼠二代只能單身一輩子。鼠哥鼠姐在家主要幫忙尋找和儲存食物，維護(hù)居住環(huán)境周圍治安，照顧弟弟妹妹，找到對象的鼴形鼠離開家庭成立自己的小家，而單身的鼴形鼠在家里英年早逝。（為了這個家，我付出太多）。

探索長壽背后的真相

為了弄清為什么有對象的鼴形鼠比單身鼠更加長壽，科學(xué)家把鼴形鼠家庭上上下下都調(diào)查了一遍，得出幾個結(jié)論：

① 有對象的雌鼠和雄鼠壽命都翻倍，并且生育和哺乳對雌鼠壽命幾乎沒有影響，主要體現(xiàn)在有對象雌鼠和雄鼠的壽命都一樣長。

② 除了父母長壽，哥哥姐姐并沒有比弟弟妹妹們活得更長，并且全家人經(jīng)常一起梳理毛發(fā)、抱團(tuán)取暖和睡覺，家庭氛圍還是比較和睦的，以大欺小，虐待孩子導(dǎo)致家里單身鼠短命的猜想是不成立的。

③ 家里除了女娃娃們比較勤快（活動時間多一點(diǎn)，休息時間少一點(diǎn)），男娃娃和父母們活動和休息時間都差不多，而且也沒看到有誰的飯量更多或更少，干活多活得短，干活少活得長似乎也不成立。

圖注：白色-媽媽，紫色-爸爸，灰色-女兒，黑色-兒子，在活動、休息、進(jìn)食上的耗時

內(nèi)分泌系統(tǒng)是關(guān)鍵

從上述觀察的情況來看，“有對象”對鼴形鼠的飲食和活動習(xí)慣似乎沒什么影響，那么“有對象”難道是從更隱蔽的角度——改變鼴形鼠的基因表達(dá)來延長壽命的嗎？

科學(xué)家通過分析有對象和單身的鼴形鼠16種組織器官，包括：下丘腦、垂體、心臟、肝臟、脾臟、腎上腺、性腺等，基因表達(dá)的不同，試圖找到背后的線索。

基因分析結(jié)果顯示，在刨除了性別和種系的因素后，狀態(tài)的改變：無對象-有對象，僅僅影響0.004%的基因，而且這些差異表達(dá)的基因，大部分集中在內(nèi)分泌器官包括卵巢、垂體、腎上腺、甲狀腺等，然而正是這小小的0.004%的內(nèi)分泌相關(guān)基因改變，帶來了驚人的延長壽命的效果，也說明了內(nèi)分泌系統(tǒng)在調(diào)節(jié)壽命方面發(fā)揮重要作用。

圖注：因狀態(tài)（有無對象）而差異表達(dá)的基因大部分集中在內(nèi)分泌器官

除了在單個基因水平上進(jìn)行分析，研究人員還通過KEGG通路分析受“有對象”影響的代謝通路和生理功能，發(fā)現(xiàn)“有對象”鼠的內(nèi)分泌系統(tǒng)類固醇激素合成增加，而類固醇激素包括性激素和糖皮質(zhì)激素。

“有對象”鼠類固醇合成的限速酶CYP11A1表達(dá)增多，促進(jìn)膽固醇向孕烯醇酮轉(zhuǎn)化，從整體上來說，類固醇的合成應(yīng)該是增加的。但是實(shí)際上按KEGG通路細(xì)分來看，性腺合成性激素是增多了，然而腎上腺激素合成糖皮質(zhì)激素卻減少了。

“有對象”鼠性激素分泌增加，考慮到它們開始有性生活并且生育子女，可以說是意料之中的改變。神奇的是，“有對象”鼠和單身鼠相比，壓力激素——糖皮質(zhì)激素降低了，參與糖皮質(zhì)激素合成通路的基因MC2R也表達(dá)下調(diào)。難道“有對象”竟能降低壓力從而延長其壽命嗎？

壓力與壽命的關(guān)系

壓力激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素，適度的糖皮質(zhì)激素水平能夠參與調(diào)節(jié)碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝，降低炎癥，抑制免疫細(xì)胞過度激活。

然而，長期暴露于較高水平的糖皮質(zhì)激素下/長期壓力，會增加心血管疾病和神經(jīng)精神疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，引起端?？s短，促進(jìn)衰老[4]。

在一項(xiàng)長達(dá)20年的野外研究中，研究人員通過分析黑猩猩尿液中的糖皮質(zhì)激素，觀察到隨著年齡增長，黑猩猩體內(nèi)糖皮質(zhì)激素的含量增高，而且糖皮質(zhì)激素的升高更可能是源于下丘腦-垂體-腎上腺軸本身的衰老，社會等級的變化、食物匱乏都不能解釋這種變化，提示了隨著年齡增長的糖皮質(zhì)激素水平升高是靈長類動物衰老的特征[5]。

圖注：A.雄性和雌性黑猩猩在全天不同時間段尿液中糖皮質(zhì)激素水平B.C.＞35歲和＜35歲的雄性和雌性黑猩猩尿液中糖皮質(zhì)激素水平

在人類，急性或慢性的壓力系統(tǒng)失調(diào)，糖皮質(zhì)激素分泌旺盛，會引起各種各樣的精神癥狀如焦慮、抑郁、暴飲暴食或厭食及睡眠障礙，在生理上則表現(xiàn)為慢性疼痛、疲勞癥狀、肥胖、代謝綜合癥、慢性炎癥、心血管疾病、二型糖尿病、骨質(zhì)疏松等。事實(shí)上，慢性壓力參與了75%-90%慢性病的發(fā)生，臨床上許多不能解釋的癥狀都源于它，因此慢性壓力實(shí)實(shí)在在地影響了我們的健康，縮短我們的壽命。

更極端一點(diǎn)，臨床上長期過量的糖皮質(zhì)激素暴露又稱為庫欣綜合癥，患者出現(xiàn)滿月臉、水牛背，免疫功能低下，糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松和抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)上升，和正常人相比，庫欣綜合癥患者的端粒長度縮短了40%，死亡風(fēng)險(xiǎn)是正常人的3.8倍[6, 7]。

而在本次研究中，研究人員將“有對象”/單身鼴形鼠與健康人/庫欣綜合癥患者的基因表達(dá)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)了顯著的相關(guān)性，提示單身鼴形鼠和庫欣綜合癥患者的壽命縮短是有相似的基因表達(dá)背景的，并且和庫欣綜合癥患者骨質(zhì)疏松類似，單身鼠和“有對象”鼠相比，骨密度也更低。

意料之外的驚喜和思考

這項(xiàng)研究中除了揭示“有對象”和單身鼴形鼠壽命差異源于內(nèi)分泌系統(tǒng)之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了另一些結(jié)果，比如另一個和衰老相關(guān)的類固醇激素脫氫表雄酮DHEA，在“有對象”鼠中分泌升高，主要是因?yàn)榇龠M(jìn)DHEA向無活性形式DHEA-S轉(zhuǎn)化的磺基轉(zhuǎn)移酶表達(dá)下降。

DHEA隨著年齡的增長在體內(nèi)含量逐漸下降，被認(rèn)為是一種衰老相關(guān)的標(biāo)志物，因?yàn)镈HEA對某些器官特別是生殖系統(tǒng)方面的抗衰老作用，又被稱為是“青春素”。

看來，“有對象”還能夠提高“青春素”水平。

除此之外，研究人員在基因表達(dá)分析的過程中，還發(fā)現(xiàn)了一些奇怪的現(xiàn)象：“有對象”鼠GH/IGF1信號增強(qiáng)，而mTOR信號沒有顯著的變化。在當(dāng)今抗衰領(lǐng)域的研究中，我們認(rèn)為GH/IGF1信號的增強(qiáng)會促進(jìn)衰老，通過其他動物實(shí)驗(yàn)甚至在某些臨床試驗(yàn)上都能看到抑制GH/IGF1信號能夠延長壽命。

對此，研究人員給出的解釋是一方面，雖然GH/IGF1這樣的合成通路表達(dá)上調(diào)了，但是蛋白質(zhì)降解和清除相關(guān)的蛋白酶體在的表達(dá)也上調(diào)了，后者能夠抵消前者的一部分影響。

結(jié)語

在看到“鼴形鼠”通過找對象降低壓力水平從而延長壽命之后，各位單身人士是不是有點(diǎn)蠢蠢欲動，但你以為今天的故事是為了號召大家找對象么？

Na?ve，拋開現(xiàn)象看本質(zhì)，其實(shí)是為了讓大家珍愛生命，降低壓力。通向緩解壓力的路，又不是只有“少兒不宜”的一條，只要能緩解壓力，有沒有對象都一樣。（真的）

—— TIMEPIE ——

不想錯過延壽前沿精彩內(nèi)容？

那就點(diǎn)進(jìn)時光派主頁關(guān)注吧！

參考文獻(xiàn)

[1]Dammann, P. and H. Burda, Sexual activity and reproduction delay ageing in a mammal. Curr Biol, 2006. 16(4): p. R117-8.

[2]Dammann, P., et al., Extended longevity of reproductives appears to be common in Fukomys mole-rats (Rodentia, Bathyergidae). PLoS One, 2011. 6(4): p. e18757.

[3]Sahm, A., et al., Increased longevity due to Sexual activity in mole-rats is associated with transcriptional changes in the HPA stress axis. Elife, 2021. 10.

[4]Ferrau, F. and M. Korbonits, Metabolic comorbidities in Cushing's syndrome. Eur J Endocrinol, 2015. 173(4): p. M133-57.

[5]Emery Thompson, M., et al., Wild chimpanzees exhibit humanlike aging of glucocorticoid regulation. Proc Natl Acad Sci U S A, 2020. 117(15): p. 8424-8430.

[6]Etxabe, J. and J.A. Vazquez, Morbidity and mortality in Cushing's disease: an epidemiological approach. Clin Endocrinol (Oxf), 1994. 40(4): p. 479-84.

[7]Lee, R.S., et al., Cross-species Association Between Telomere Length and Glucocorticoid Exposure. J Clin Endocrinol Metab, 2021.